免疫疗法抗性与突变有关MutationsLinkedtoImmunotherapyResistance.doc

免疫疗法的抗性与突变有关 图片注释：一个癌细胞(白细胞)正在被两个免疫细胞(红色)攻击 文章来源：美国国家癌症研究所 许多黑色素瘤患者的肿瘤在经过一阶段的检查点抑制剂免疫药物治疗后，肿瘤都缩小了。但尽管持续治疗，最终他们的肿瘤再次生长。一项新的研究已确认：遗传机制或许要对以上现象负责，这些患者中至少一部分人的遗传机制有了治疗抗性。研究人员发现来自三名黑色素瘤晚期患者的肿瘤突变使肿瘤对检查点抑制剂-pembrolizumab (Keytruda?)产生抗性。尤其是突变使肿瘤避免被识别以及被免疫细胞所攻击。 James Gulley，医学博士，美国国家癌症研究所the Genitourinary Malignancy Branch负责癌症研究的主管，表示：在2016年7月13 号发表在新西兰医学杂志的研究结果具有重大意义，因为检查点抑制剂现在用于多种癌症的治疗。 这项研究的作者写到：了解肿瘤是如何获得检查点抑制剂的抗性是关键。它将帮助指导靶向治疗的开发从而抵消抗性。 免疫检查点 免疫系统包含几个所谓的用来阻止免疫反应变得过于强烈的检查点蛋白质。比如，T细胞表面的PD-1受体蛋白和其他细胞的PD-L1或PD-L2蛋白结合，从而抑制免疫反应。癌细胞和一个肿瘤周围环境的细胞有时表达PD-1来阻止免疫攻击。 靶向PD-1或PD-L1的几种免疫检查点抑制剂阻止结合从而允许免疫系统攻击肿瘤细胞。PD-1和PD-L1的抑制剂已经被美国食品药品监督管理局批准用于治疗几种类型的癌症。Pembrolizumab就是被批准用于患有晚期黑色素瘤和晚期肺癌的一种PD-1抑制剂。 尽管用PD-1抑制剂治疗造成大约三分之一的黑色素瘤晚期患者的肿瘤减小或完全消失，但尽管持续治疗，肿瘤又再次生长或复发，并达到了这些患者的四分之一。 为了调查肿瘤对PD-1抑制剂的抗性是如何产生的，医学博士，加利福尼亚大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心博士Antoni Ribas和他的同事们对4名初期对permbrozumab反应并在治疗1~2年后复发的转移性黑色素瘤患者的基因进行了排序。针对每一名患者，他们对比了在治疗前和复发后所采集的肿瘤活检的突变，从而确认治疗后所获得的改变以及有可能造成治疗抗性的改变。 加利福尼亚大学洛杉矶分校-加利福尼亚理工学院医学科学培训计划的博士生Jesse Zaretsky，也就是这次研究的第一作者，解释说：在全部的4名患者中，90%以上的突变在两个活检中都被发现，这使研究团队集中精力在对复发肿瘤来说独特的少部分的突变。 抗性机制 免疫系统抑制剂释放免疫系统的“制动器”，允许T细胞变得活跃并且分泌被称为γ-干扰素的细胞因子。γ-干扰素抑制癌症细胞的生长，通过一个信号通道需要JAK蛋白。 在被研究患者4名中的2名复发的肿瘤里有着JAK1或 JAK2的突变，基因也就是JAK蛋白编码。在这两种情况下，突变产生了一个缩短的、无功能的蛋白。 研究人员通过来自获得JAK变异患者的细胞株发现：变异的JAK2蛋白破坏了γ-干扰素信号通道。这些细胞也已经减少了基因的传播，而这些基因的产物则可允许T细胞识别并消除癌症细胞。 作者还发现γ-干扰素没有抑制JAK2变异肿瘤源性细胞或不是缺乏JAK1就是缺乏JAK2黑色素瘤细胞株的生长。 Gulley博士表示：“这或许不是唯一的抗性机制，但这是我们如何克服检查点抑制剂抗性的一块额外的拼图。” 从第3名患者的活检遗传分析发现：在复发肿瘤的B2M基因存在突变。B2M细胞释放细胞表层的蛋白，而免疫细胞是用蛋白来识别并清除癌细胞。 Zaretsky解释说：“在其他的研究中，B2M变异已经被证明会促进肿瘤对免疫治疗的抗性。而这些新的发现似乎证实了以前的研究。” 因此，研究人员得出以下结论：JAK1,JAK2和B2M变异通过允许肿瘤细胞避免被免疫细胞识别和攻击来促进Pembrolizumab抗性。 研究人员在4四名患者身上没有发现任何与PD-1抑制剂抗性有关的遗传异常，这表明肿瘤复发可能获取抗体通过的是一非基因机制。Zaretsky说“案例四是有一个真正的谜”。 更多相关信息： 现在研究团队正致力于克服免疫点抑制剂抗体的研究。 Zaretsky说：“我们开始建立细胞株变异的模型和小白鼠模型，以便我们能够研究他们与免疫系统的互动，开始测试其他的疗法或者PD-1抑制剂结合的治疗从而尝试克服抗性。” Gulley博士表示:“因为该发现仅反映四名患者PD-1抑制剂的抗体机制，后续的研究需要确定这些机制是如何在其他黑色素瘤患者之间流行的。” 我们不知道是否这些已确认的变异代表着已具有抗性病人的80%，还是10%，但