国产来曲唑胶囊与进口来曲唑片的人体生物等效性比较.docVIP

国产来曲唑胶囊与进口来曲唑片的人体生物等效性比较 　　摘 要：目的： 比较国产来曲唑胶囊与进口来曲唑片的人体生物等效性。 方法： 45名男性健康志愿者随机交叉、单剂量口服国产来曲唑胶囊与进口来曲唑片，剂量为2.5mg，用HPLC-MS/MS法检测来曲唑的血药浓度，然后利用DAS Ver2.0软件进行药动学参数计算和统计分析。 结果： 国产来曲唑胶囊与进口来曲唑片主要药代动力学参数，Cmax分别为（38.56±8.57）？g/L ，（37.18±9.34）g?/L；tmax 分别为（1.69±0.89）h，（1.71±0.73）h； t1/2分别为（66.2±40.3）h，（63.6±44.5）h； AUC0→312分别为（2437.7±1119.5）g/（h?L），（2439.5±1327.1）g/（h?L）；AUC0→∞分别为（2723.4±1652.7）g/（h?L），（ 2761.2±2053.6）g/（h?L）；对国产来曲唑胶囊和进口来曲唑片的tmax 采用非参数Wilcoxon法统计，结果不同制剂间无显著性差异（U=0.071，P=0.876），表明国产来曲唑胶囊和进口来曲唑片生物等效。 结论： 国产来曲唑胶囊与进口来曲唑片的人体生物等效。 　　关键词：国产来曲唑胶囊；进口来曲唑片；人体生物等效性；比较 　　来曲唑为人工合成的苄三唑类衍生物，是第3代非甾体类高选择性芳香化酶抑制剂”，通过与细胞色素P450芳香化酶中亚铁血红素的铁原子结合，特异性地抑制非甾体芳香酶，减少肾上腺雄激素（主要是雄烯二酮和睾酮）向雌酮（E1）和雌二醇（E2）的转化幅度，降低机体雌激素水平，从而减少雌激素对肿瘤生长的刺激竞争其活性位点并抑制该酶活性，从而减少雌激素的生物合成吲[1-2]。临床上主要用于雌激素依赖性疾病，如绝经后晚期乳腺癌患者抗雌激素治疗失败后的二线治疗。其具有口服吸收迅速完全、血浆蛋白结合率低、血浆表观终末清除半衰期长（约为2d）、副作用小、耐受性好等特点。不良反应多为轻度或中度[3]。本试验旨在通过高效液相色谱串联质谱法测定血浆中来曲唑的浓度，评价国产来曲唑胶囊与进口来曲唑片的人体生物等效性，现报道如下。 　　1 资料与方法 　　1.1 一般资料 　　本研究选取45名健康男性作为受试者，年龄为18～31岁，平均（25.67±3.19）岁；体重60.57-71.89kg，平均（64.12±4.55）kg。45名受试者均为正常体检确定为健康状况良好。按照随机分组法，分为实验组（国产来曲唑胶囊）23名和对照组（进口来曲唑片）22名。受试者皆经伦理委员会批准，并签署知情同意书并体检合格后纳入试验。在研究前24h和研究期间， 受试者禁止饮用含酒精和咖啡因的饮料，且不能进行剧烈运动。 　　1.2 仪器与试剂 　　岛津LC-201012高效液相色谱仪； LC-Solution数据处理系统；TGLl6M台式高速冷冻离心机（长沙英泰仪器有限公司）；AB.265S型分析天平（日本梅特勒）；WH-2微量旋涡混合仪（上海沪西分析仪器厂）。 　　国产来曲唑胶囊 （江苏恒瑞医药股份有限公司，；进口来曲唑片（瑞士诺华制药有限公司，批号：S0636）；内标： 咪唑斯汀对照品 （中国药品生物制品检定所提供， 批号：100913-2000701）；磷酸二氢钾（广东汕头市西陇化工厂，批号：060612），乙腈（色谱纯，TEDIA）-其他试剂均为国产分析纯（AR级），所有试验用水均为超纯水。 　　1.3 色谱条件 　　色谱柱：迪马Diamonsil C18柱（4.6mm×200mm，5pm），柱温：30EI流动相：乙腈：磷酸二氢钾溶液=41：59（v/v），流速：1.0mL/min，检测波长：239nm。 　　1.4 试验设计方法 　　本研究采用双周期、随机交叉试验设计，单剂量口服给药。两组受试者给药前受试者禁食至少10h，次日早晨按组别分别口服来曲唑试验制剂或参比制剂1片（给药剂量为2.5mg）。在Ⅰ、 Ⅱ阶段分别交叉服药，交叉服药前经4周清洗期。试验期间禁止剧烈活动，禁止吸烟、饮酒或含药物、酒精的饮料等。受试者于试验日前进入Ⅰ期临床试验病房，晚上进统一清淡饮食，然后禁食过夜（至少10h，不禁水），于次日早晨 7点左右，站立用250 ml温水服药。服药后2h可以饮水，4h后进统一标准餐。立即于给药前即刻（0h）及给药后15min、30min、1h、1.5h、2h、3h、5h、8h、12h、24h、48h、72h、、168h、216h从肘静脉取血4mL，置无菌肝素抗凝试管中，离心分离出血浆，于-80℃保存，用于药物浓度分析。受试者给药前2h和给药后2h之间禁止饮水，给药后4h方可进食统一的标准餐。试验的洗脱期为2