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有关多功能药剂学纳米载体的研究进展 　　很多药剂学纳米载体，如纳米球、纳米囊、脂质体、胶束、脂蛋白、固体脂质纳米粒、囊泡等，己经被用于治疗性和诊断性物质的实验性或临床性递送这些载体经常采用多样的修饰策略以控制它们按照理想模式发挥体内作用，如在循环系统中增加纳米载体的长循环和稳定性、获得病原器官或组织的特异靶向性、对病理区域的某些刺激特征产生敏感性或对于载体的清除和体内分布提供可视化的信息等。随着在药物递送系统(Drug delivery system DDS)领域的研究不断深入，很多载体可以集合一种功能或两种(及以上)功能于一身，如长循环性和靶向性、靶向性和刺激敏感性等。很多修饰型的DDS应具有下列性质:1)在体内可长时间存在或循环;2)可以特异性地靶向到疾病部位;3)可对病理部位的刺激特征产生响应以释放药物，这些刺激特征包括内源性的(如异常的pH值或温度)或外源性的(如局部的热、磁场或超声);4)加强药物和基因所必需的细胞内递送或亚细胞器递送;5)运载报道性或成像性的成分用于实时提供DDS体内组织分布或靶向积累的信息。本文主要对具有多种功能的纳米载体进行总结，为新型DDS的发展提供新的思路。 　　1长循环性纳米载体 　　由于体内存在的防御系统，普通的药剂学纳米载体(未经修饰的)经常被当作外源性粒子，很容易地被条理化(Opsonized)并清除出体外。有时还没来得及发挥它们的功能。因此，任何多功能纳米载体的基本性质应该具有长循环性(Longevity)，应该在血循环中维持较长的时间。要维持药物或药物的长循环性质有很多重要的原因，但其中一个非常重要的原因，是使药物在较长的时间内保持药理效应发挥必需浓度水平。这样长循环负载药物的纳米粒子或微粒子就会缓慢地积累在病理部位，这些病理部位通常有受损的易漏的血管，如肿瘤、炎症或梗死区域。这种效应叫加强渗透和保留效应(Enhanced permeability andretention } EPR)，或者也叫做被动靶向性。此外，长循环效应会使载体有更长的循环时间，可以延长载体与靶细胞相互作用的时间。纳米载体通过某种合成的聚合物，如聚乙二醇( PEG)的修饰来增加长循环性，这也是增加载体长循环性的最主要策略。亲水性的聚合物链可以防止纳米粒子或载体与体液中的不同溶质相互作用。这种聚合物介导的载体保护作用也称之为“立体稳定”( Steric stabilization)作用。这种效应可以使载体避免被网状内皮系统(RES)条理化或快速清除，也可使聚合物修饰的纳米载体与血液成分产生斥力，或者在载体表面形成聚合物的保护层。最为保护性的聚合物，PEG具有很多优良的性质，如高的溶解度、所形成聚合物链的高度灵活性、低毒性、低的免疫原性和抗原性、对RES细胞的低富集性、对修饰载体生物学性质的最低影响性等[v]o PEG并不能生物降解，分子量低于4 x 104的PE G分子易于被肾清除。PE G很容易商业化，并具有很多分子量级别(从1 x1丁到2 x 104不等)，并且相对较容易被修饰到药物载体上。目前，有很多的化学方法去合成PEG的衍生物，并可以将这些PEG衍生物与药物或载体进行偶联来满足不同的体内需要。一些替代性的聚合物己经被用于修饰纳米粒子载体来产生保护作用，这些聚合物包括聚乙烯醇( PVA)、磷脂酰聚甘油、聚丙烯酰胺等。聚合物可以通过物理性的结合或化学的偶联修饰到粒子表面。 　　2革巴向配体结合的长循环纳米载体 　　药剂学纳米载体的进一步发展产生了靶向配体修饰的长循环纳米载体。这种载体将靶向配体和长循环材料(保护性聚合物)共同修饰到纳米载体的表面，使载体不但在血液循环中维持较长时间，并可通过表面修饰的配体与靶部位的受体通过配体月受体相互作用完成靶向过程。为了获得这种靶向作用，不同的配体己经出现，如抗体、多肤、糖基、叶酸等。例如，对于抗体修饰的脂质体，可以在一个纳米脂质体载体单元上同时连接多个抗体分子。既能保证脂质体的完整性，又可以维持纳米脂质体的亲和性和特异性。常规的抗体修饰方法包括蛋白质(抗体)结合到脂质体膜的活性基团上，另一种方法是蛋白质(抗体)与膜成分进行化学修饰，增加蛋白质的膜亲和性。配体修饰的长循环药物载体的设计有很多原因，包括:1)配体(如抗体、蛋白、多肤等)贴附到载体表面可以增加载体从血液中的清除速率，并增加在肝、脾等组织中的摄取。一旦连上保护性的聚合物，可以抵消这些清除及摄取效应。2)一些特异配体修饰的纳米载体的长循环性可以使载体更易积累到靶组织。为了使PEG化的脂质体获得更好的靶向性，可以将靶向的配体共扼连接到脂质体表面PE G上，这样配体可以暴露在在PE G链的表面，使得载体经过长循环效应后与靶细胞有更直接的接触，避免了立体位阻效应的干扰。实际上