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谈姜黄素抗肿瘤的机制 　　姜黄素(Curcumin)是从姜科(Zingiberaceae)、天南星科(Araceae)一些植物的根茎中提取的一种黄色色素。它是酸性多酚类物质或二酮类化合物(图1)。姜黄素在传统药物起增效剂的作用。医学研究发现姜黄素具有抗氧化、抗癌等作用。姜黄素可以直接抑制肿瘤的增生，也可以通过增加其他抗癌药物的抗癌效力而抑制肿瘤。姜黄素为什么可以抗癌呢?近年来从分子、细胞和组织水平对姜黄素抗癌作用的机制进行了大量的研究，这些研究发现：姜黄素可在药物作用的靶位点、肿瘤细胞的信号传递、肿瘤细胞中某些基因、蛋白质的表达及酶活性、肿瘤细胞的增殖、凋亡、血管生成、多药耐药性、增强NK细胞杀伤力等方面发挥抗癌作用。 　　1 姜黄素进入肿瘤细胞及其对靶位点和信号转导的作用 　　姜黄素发挥作用，首先要进入细胞。姜黄素进入细胞后，能增加药物的靶位点，调节细胞内的信号转导，从而调节肿瘤细胞的基因、酶和蛋白质表达。 　　1.1 肿瘤细胞摄取姜黄素 　　姜黄素能够通过细胞摄取进入细胞，然后起细胞毒效应的作用。Hsu等用高效液相色谱法(HPLC)测定姜黄素的防扩散机制，定量研究细胞摄取姜黄素的功能。Chang等用HPLC定量测定人乳腺腺癌和导管癌分离出的三种人乳腺癌细胞系MDA-MB-231、MDA-MB-435S和MCF-7(MichiganCancer Foundation-7)对姜黄素的摄取，结果发现：随着姜黄素剂量的增加，癌细胞摄取姜黄素显示出剂量依赖性，抑制增殖和促进凋亡与癌细胞摄取姜黄素相关。 　　1.2 增加药物作用的靶位点 　　抗癌药物通常通过识别肿瘤细胞表面特异性抗原而与之结合，消灭肿瘤细胞。姜黄素可以增加肿瘤细胞表面药物识别的靶位点，从而增加药物的抗癌效用。王家智[3]发现伊立替康和姜黄素两种药物联合使用对人结肠癌细胞LoVo的抑制作用高于伊立替康单独使用，其作用机制可能是姜黄素使LoVo细胞拓扑异构酶I的mRNA及蛋白质的表达增加，增加伊立替康对LoVo细胞的作用靶位点。 　　1.3 调节肿瘤细胞的信号传递 　　转化生长因子-beta;/Smad蛋白是细胞信号传递的一种，即一旦受体与配体结合形成复合物后便被激活，受体激酶在细胞质内直接磷酸化并激活特殊类型的转录因子Smad，进入核内调节基因表达，促进甲状旁腺素相关肽(peptide parathyroidhormone-related protein, PTHrP)、转录调节因子(ETwenty-Six-1, ETS-1)等蛋白质表达。姜黄素能抑制肿瘤细胞的转化生长因子TGF-beta;刺激的PTHrP的分泌，磷酸化的Smad2/3对TGF-beta;信号反应下降，ETS-1蛋白对p-38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedprotein kinase, MAPK)介导的TGF-beta;信号无反应。Wright等[4]用姜黄素处理接种人乳腺癌细胞MDA-MB-231的小鼠，发现姜黄素阻止TGF-beta;刺激的PTHrP的分泌，并且能阻断乳腺癌细胞的Smad信号。另一方面，研究也发现姜黄素能够增强Nrf2(核转录因子)信号通路而起抑癌作用。Das等实验研究发现了姜黄素通过激活Nrf2信号预防癌症。研究发现，姜黄素协同其他化疗药物共同抗肿瘤的机制是通过增加原抗癌药物的磷脂酰肌醇3-激酶/ 蛋白激酶B(phosphoinositide-3-kinase/protein-serine- threonine kinase, PI3K/AKT)信号通路调控作用而实现的。PI3K/AKT信号通路与细胞凋亡密切相关，肿瘤细胞的PI3K/AKT信号调控往往出现异常而使其有过强的生长增殖能力。表柔比星、5-氟尿嘧啶(5-FU)均是抗癌药物，姜黄素联合5-FU或表柔比星使用能大大增加其抗癌能力。金萌[6]用HepG2肝癌细胞进行实验，用MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5diphenyl tetrazolium, 四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法]，反转录PCR和Western-Blot分别检测细胞存活率。武博荣用也相同的方法进行实验，均发现了姜黄素是5-FU、表柔比星抑制癌细胞生长的增敏剂，姜黄素联合5-FU或表柔比星降低了AKT的表达水平，从而对HepG2细胞P13K/AKT信号通路实现调控。武博荣还确定了降低细胞生存率的最有效浓度配比是姜黄素(20 mu;mol/L)联合表柔比星(2 mu;mol/m1)。当姜黄素进入肿瘤细胞，完成信号转导的作用，即可调节细胞中某些酶活性及蛋白质、基因的表达。 　　2 调节肿瘤细胞中某些酶活性、蛋白质、基因的表达 　　蛋白质是生命活动主要承担者，而酶是细