酮胺类药物耐药作用和丙肝病毒在丝氨酸蛋白酶的变体Val55中的适应性.doc

酮胺类药物耐药作用和丙肝病毒在丝氨酸蛋白酶的变体Val55中的适应性 抗药性的病毒变种是直接抗病毒药物在临床上用于治疗慢性丙肝的一个主要问题。酮胺类药物是一类有效的丝氨酸蛋白酶的抑制剂，与V55A被确认为与波普瑞韦耐药性有关的变异性病毒。目前为止它的分子机制还为完全被人们所知晓。在本篇文章中他们采用全序列分析方法来描述Val55的自然变异，Val55是全球的丙肝病人的主导菌株 。即采用一个残留交互网络和分子动力学模拟方法来确认酮胺类药物耐药性和Val55变体在病毒中的应用识别机制。H77S.3细胞培养系统传染病用于变体表型特征。我们通过测量抗病毒有效浓度(半中毒)和50%倍的变化,以及RNA复制和传染性病毒从病毒(包含变种）RNA中的收益率来解释此机制。我们发现Val55为所有高度保守的丙型肝炎病毒(HCV)的基因型。保守的V55A和V55I变种被确定为HCV基因型1株没有变异的基因型1 b。来源于蛋白酶结构的残渣交互网络的拓扑学措施表明潜在的Val55的分子变化的调制在蛋白酶配体结合位点起重要作用。分子动力学显示变异与收缩的具有约束作用力的口袋和一个丢失的氢键交互作用后依靠波普瑞韦绑定到变体的蛋白酶。这些效应也许能解释少量的波普瑞韦对V55A变体,以及Val55变体的抵抗性,它能够降低病毒RNA的复制能力。研究发现野生型蛋白酶具有更高的结构灵活性，而变体则显示较低的灵活性；