细菌学教学课件 第七章 细菌的抗药性.pptVIP

第七章细菌的抗药性 一、细菌的多重耐药 1.1 细菌感染 1.2 细菌耐药机制 1.3细菌耐药的防治 二、应用Mu转座重组技术研究铜绿假单胞菌抗药性相关基因的功能 2.1 Mu转座技术 2.2细菌功能基因组分析 一、细菌的多重耐药 细菌的抗药性又称耐药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。 2008年《科学》杂志在“细菌的反击”一文中曾这样描述：1943年青霉素大规模使用，1945年院内感染的20%金黄色葡球菌对其产生抗性；1947年链霉菌素上市，同年该药耐药菌出现；1952年四环菌素上市，1956年其耐药菌出现；1959年甲氧西林上市，1961年其耐药菌出现；1964年头孢噻吩上市，1966年其耐药菌出现；1967年庆大霉素上市，1970年其耐药菌出现；1981年头孢噻肟上市，1983年其耐药菌出现；1996年，发现万古霉素耐药菌；2001年利奈唑胺上市，2002年其耐药菌出现。此后数年里，仅有达托霉素等寥寥数种新型抗生素问世。 1.1 细菌感染 菌种改变： G-比例增加： 肠杆菌科 葡萄糖不发酵 (绿脓、不动、产碱) 耐药葡 ： MRSA、MRSE 耐药性加重： β-内酰胺酶： ESBLs 氨基糖甙类钝化酶 常见革兰阳性球菌耐药率 常见革兰阴性细球菌耐药率 连续7年分离的最常见革兰阴性菌（株数） 革兰氏阴性菌本身对抗生素存在多种耐药机制。（1）它既具有不能渗透抗生素的物理屏障； （2）也可以通过“外排系统”泵出胞内抗生素；（3）抗生素结合的靶点还易发生变异； （4）还能够产生分解抗生素的特异性酶。 正是革兰氏阴性菌的多重耐药机制，使它在临床上逐渐成为“百毒不侵”的超级耐药菌 耐甲氧西林的金葡菌(MRSA) MRSA是多重耐药株，早期就发现它对青霉素、四环素、链霉素、红霉素、林可霉素及氨基糖甙类等耐药。90年代后，全世界各个国家MRSA已上升为62%。而且在耐药谱方面新的MRSA更为广泛，包括了广谱、超广谱β-内酰胺类、氟喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类等。 耐万古霉素的屎肠球菌（VRE） 万古霉素（Vancomycin）属于多肽类抗生素。来自东方链霉菌（Streptomyces Orientalis）或土壤丝菌属（Amycolatopsis Orientalis）的糖肽类抗生素。九十年代以来一直被国际抗生素专家誉为“人类对付顽固性耐药菌株的最后一道防线”。 肠球菌对万古霉素耐药初见于1988年，肠球菌对万古霉素的耐药率在美国已从1989年的0.8%增加到1993年13.3% 目前，肠球菌耐药谱愈来愈广泛，表现为高水平耐青霉素，高水平耐氨基糖甙类及耐万古霉素，屎肠球菌比粪肠球菌要严重得多。 肠球菌的多重耐药性很严重，它可包括因产生过量的PBP和合成大量β-内酰胺酶，出现高水平耐青霉素。产生各种修饰酶，而耐氨基糖甙类抗菌素及耐万古霉素。 肠球菌耐药基因通过质粒、转座子播散。在体外试验中已证明能成功转移给链球菌、乳酸球菌、单核细胞李斯特菌，特别重要的是金黄色葡萄球菌。所以必须努力控制多重耐药株的播散. 1.2 细菌耐药的主要机制 灭活酶产生 孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变 抗生素靶位点改变 抗氧化作用 1.2.1灭活酶的产生 ?-内酰胺酶: 最主要的灭活酶，目前已发现300多种 氨基糖苷类钝化酶: 包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶 氯霉素乙酰转移酶 其它：磷霉素、红霉素乙酰化酶 林可霉素、克林霉素乙酰化酶 临床关注的主要?-内酰胺酶 超广谱?-内酰胺酶 (ESBLs) 高产头孢菌素酶 (AmpC酶) 碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组 ?-内酰胺酶) 由质粒介导的2be类?-内酰胺酶 除了能水解青霉素类和----二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环?-内酰胺类氨曲南 被?-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制 产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一 Sirot D. J Antimicrob Chemother 1995;36:19 1.2.1.1 超广谱?-内酰胺酶extended-spectrum ?-lactamases, ESBLs 产ESBLs菌株的耐药特点 细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（1-4代）和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为