药物性肝损课件1.pptVIP

药物性肝病的诊治研究进展 西安医学院附属医院消化内科 李雷;药物性肝损(drug-induced liver injury , DILI) ;; 肝脏药物代谢与影响因素 进入21世纪，药品+保健品3万种 加上食品添加剂和环境污染物 人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 影响药物代谢因素 个体差异：最高血浆浓度，达Cmax时间，半减期 饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca++）,茶（鞣酸） 药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄; 在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害发生率10%~15%， 暴发性肝衰竭5%。 美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量 病死率达50%以上。 日本：1964年－1973年，发生率增加10倍。 法国：药物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝损伤患者年龄超过50岁。;国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的 10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热。;美国15－25％的爆发性肝功能衰竭由 药物不良反应引起，病死率高达50％;肝损害;*; 肝毒性药物;;药物; 药物或其代谢产物直接损伤肝脏 特异体质性或免疫介导肝损伤 过敏（免疫）性: 多伴过敏症状(1～8周,甚至停药后3～4周出现) 代谢性: 与药酶遗传多态性相关（最长可达1年）;（一）免疫特异质 ;（二）代谢特异质： 药酶遗传多态性造成代谢能力低下，中间代谢产物蓄积 多数给药时间较长, 不伴过敏症 药物代谢酶一直是DILI研究的重要靶点 ; 1、 第一相CYP的遗传多态性 CYP亚族 遗传多态性（a） CYP1A2 不明 CYP2A6 有（CYP2A6*1~CYP2A6*3） CYP2C9 有（CYP2C9*1~CYP2C9*3） CYP2C19 有（CYP2C19*1~CYP2C19*6） CYP2D6 有（CYP2D6*1~CYP2D6*21） CYP2E1 不明 CYP3A4 不明 ; 2、第二相药物代谢酶遗传多态性 尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）为葡萄糖醛酸结合的催化酶 Gilbert和 Crigler-Najjar综合征，均是由于UGTIAI基因异常，结合障害而形成黄疸 N-乙酰基转移酶2（NAT2）活性低下，异烟异肝损害发生率非常高，且有重症化倾向 谷胱甘肽S转移酶（GSTs）GSTT1-GSTM1基因变异，DILI患者发生风险的几率显著增加 ;3、肝脏转运蛋白基因变异与药物性胆汁淤积（Ⅲ相） 图1 主要药物转运体位置（红色表示主要药物转运体，黑色圆圈示ATP依赖的转运体）BSEP:胆盐输出泵；MRP：多耐药蛋白；NTCP: 钠依赖牛磺胆酸共转运体；OATPs:有机阴离子转运多肽；MDR:多耐药蛋白；MATE:多药及毒素输出转运体；BA-:胆汁酸；BA-G-:胆汁酸葡萄糖醛酸苷;BA-S-:胆汁酸硫酸盐;CNT:浓缩核苷转运体;ENT：平衡核苷转运体；GSH：谷胱甘肽；OA-:有机阴离子；OC+：有机阳离子；PC：磷脂）; ;5、 人类白细胞抗原（HLAs）遗传多态性 免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相关，在药物基因学的研究中具有特殊意义 阿莫西林-克拉维酸肝损伤与 HLA-DRB1 *1501-DRB5 *0101-DQB1 *0602单体型 强相关 HLA-DRB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关 ;新DILI概念 发病机制的“上、下游事件”和3个主要连续的步骤 “上游”事件: 强调药物引起初始肝细胞损伤 （1）药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激（内源性途径） （2）触发免疫反应（外源性途径） 环境因素：免疫致敏、炎症、GSH耗竭等 基因因素：HLA、药物代谢酶、转运蛋白等 “下游”事件: 泛指发生在线粒体中非特异的细胞损伤途径和细胞保护途径间的失衡 （3）直接损伤线粒体，触发细胞凋亡或坏死 决定损伤因素：是否发展至线粒体通透性改变，是否导致细胞凋亡或坏死。过程包含细胞因子、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspases）、氧化化应激和继发免疫反应 “初始打击”也可直接损伤线粒体 ;? 分类 　 典 型 表 现