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　　TS及其基因多态性与肿瘤的关系的论文 【关键词】 肿瘤化疗 胸苷酸合成酶 ts 因多态性 耐药 肿瘤具有高度异质性和个体性，肿瘤病变的分子特征决定了肿瘤的恶性特征。基因组学和蛋白质组学作为肿瘤诊疗新平台，是通过对基因多态性及其表达,对肿瘤分子分型而达到个体化诊疗目的。这与我国古代医学提出的同病异治、辨证论治观点基本一致。胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,ts)是dna生物合成反应中的关键酶,其编码基因成为许多化学药物治疗肿瘤的靶基因。通过ts及其基因多态性检测来实现对肿瘤预防、个体化诊疗、预后判断具有重要指导意义。 1 ts、ts基因多态性和肿瘤基因组不稳定性 1.1 ts ts是由两个相同亚单位组成的二聚体蛋白，相对分子质量为72kda,是dna 合成的关键酶， 它催化脱氧尿苷酸（dump） 甲基化， 使之转变为脱氧胸苷酸（dtmp） 。ts 在dna合成与修复、细胞增殖与分化中有十分重要的作用,是肿瘤化疗药5fu和甲氨蝶呤等重要靶酶。 1.2 ts基因多态性 ts基因位于第18号染色体上(18p11.32),长16kb,主要转录起始位点位于atg起始密码子上游160～180bp，增强子位于起始密码子atg上游约400bp。.基因多态性是指在正常人群中同一基因位点上存在两种或两种以上等位基因，且各等位基因皆具有相当高的频率(频率大于 1%)。现已发现，ts 基因非翻译区(untranslated region,utr )中存在多态性。多态性可以分为两类，即长度多态性 (length polymorphism) 和位点多态性(site polymorphism)。 1.2.1 ts基因长度多态性 长度多态性可分为两类：一类为串联重复序列数目不同（variable number of tandem repeats,vntrs），如小卫星；另一类长度多态性是基因的某一片段的缺失或插入所致，如微卫星。 (1)5′utr串联重复序列不同数目 启动子是转录过程起始决定部位,对基因表达具有不可缺少调控作用。增强子是增强启动子转录活性的dna序列。ts增强子区存在28bp串联重复序列多态性，根据vntrs，分为含有重复2次的为2r、重复3次的为3r，见图1。 更多重复次数等位基因(4r,5r,9r)出现频率很少。因此,常见的三种基因型为3r/3r、2r/3r、2r/2r。 (2)ts基因3′utr 多态性 2000年，ulrich发现ts mrna 3′utr的1494bp处存在一个 6 个碱基缺失/插入多态,形成+6bp/+6bp、+6bp/-6bp、-6bp/-6bp基因型。ulrich通过95名美国白人检测ts 3′utr基因型分布，可能由于6bp等位基因频率分布很低而将-6bp等位基因称为变异型等位基因。而事实上英国白人、中国人等不少种族-6bp等位基因型占优势。因此我们认为将-6bp等位基因称作变异型等位基因是不确切的［2］。 1.2.2 ts基因位点多态性 基因位点多态性是基因组中散在的碱基的不同，包括点突变、单个碱基的置换(又称单核苷酸多态性,snp)、缺失和插入。mandola发现在5′utr 2r等位基因第一次重复序列和3r等位基因前两次重复序列中均出现usf家族ebox(cacttg)。3r等位基因第二次重复序列第12个核苷酸等处存在g→c snp，见图1 ［1］。因而2r、 3r分别存在2g、2c和3g、3c等位基因型。2r/2r、2r/3g、2r/3c、3g/3g、3g/3c、3c/3c是6 种常见的基因型。snp是人类基因组中最广泛的多态性现象，是造成个体差异的主要的遗传原因,在目前人类基因组研究中倍受关注。 1.2.3 ts基因多态分布频率存在种族差异 不同种族人群中ts基因多态分布频率有很大差别。（1）2r,3r等位基因分布频率在土耳其人中为42% 图1 ts基因5′utr串联重复序列多态性和单核苷酸多态性［1］ fig 1 the ts gene has a variable number of tandem repeats and single nucleotide polymorphism in the 5untranslated region 和58%［ 3］，在中国人中分别为18.82%和81.00%，而在非洲人中相同。（2）美国白人ts 3′utr+6bp等位基因分布频率为71%,中国人华北、华南地区人群分别为32%和30.9%［4］。基因多态分布频率存在种族差异,显示了遗传背景的多样性和复杂性,可能是人类在进化过程中抵御不良环境因素的一种适应性表现，对维持种群的生存与延续具有重要的生物学意义。 1.3 肿瘤的基因组不