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宫颈内人乳头瘤病毒的研究进展 　　摘要：宫颈内人乳头瘤病毒的持续感染是宫颈癌发生的重要因素，已得到各国学者的证实，各国研究人员对人乳头瘤病毒的病因学进行了研究。随着近年来医疗技术的不断发展，人乳头瘤病毒的检出率逐年提高。笔者对人乳头瘤病毒的流行病学、致癌机制、检测方法、预防及感染人乳头瘤病毒或致宫颈癌后的治疗进行综述 关键词：人乳头瘤病毒；流行病学；致癌机制；检测方法；宫颈癌 中图分类号：Q939.4；R737.33 文献标志码：A 文章编号：1008―2409f2016104―0180―06 人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一种非均质、双股环形DNA病毒，属乳头多瘤空泡病毒科。1995年，HPV的定义更新为只要L1区的DNA序列有10%以上与已知不同，则为一新型；如差异在2%以下称为变异体；在型与变异体之间，即序列差异在2%～10%之间称为亚型。根据病毒促进细胞癌变能力大小的不同分为2种，即高危型HPV（HR-HPV）和低危型HPV（LR-HPV）。大量的病因学研究表明，女性宫颈内人乳头瘤病毒（HPV）高危型持续感染是宫颈癌发病至关重要的因素 1 HPV的流行病学研究 1.1 HPV的感染状况 宫颈癌是全球妇女第二大常见肿瘤，80%左右发生在发展中国家，在发达国家低于乳腺癌、子宫内膜癌，居第3位，在全球女性恶性肿瘤中其发病率仅次于乳腺癌。国内外学者对HPV感染与宫颈癌的相关性进行了大量的研究，并证实HPV感染是宫颈癌发病的必要因素。也有报道，大约82.4%的宫颈癌前病变和92%的宫颈浸润癌都存在HPV感染。对以人群为基础的筛查，高危型HPV检测更适于一线初筛，但依然有待我国的筛查数据证实。许多研究发现，性活跃的年轻妇女HPV感染率最高，高峰年龄在18～28岁，随着年龄的增长而逐渐下降，然而高危型的HPV感染，临床报道其感染的高峰年龄是20～30岁，35岁后有5%～10%为持续感染状态，流行病学调查发现早婚、早育、多产及性生活紊乱的妇女有较高的患病率，城乡接合部患病率较高。我国由于人口众多，卫生资源相对短缺，地区发展严重不平衡，所以每年新发病例非常多，约占到全世界的30%。现在国内每年约有2万多名妇女因为宫颈癌而病亡，宫颈癌初期没有任何症状，而后期发现时多已严重。美国社会卫生协会（The American Social Health Association）报道约75%～80%性活跃的美国人在一生中的某时期会被HPV感染，至50岁时，80%的美国女性会被至少一种型别的HPV感染。美国2003～2004年的一项研究表明14～59岁的女性中任一时期的调查，都有26.8%的人感染有至少1种型别的HPV，15.2%的人被1种或多种高危性型别感染。在经济发达的美国，覆盖率不足同样造成某些地区子宫颈癌的发病率、病死率高，甚至与经济欠发达国家相似。2014年4月，FDA批准cobasHPV可以单独用于I25岁女性子宫颈癌初筛 1.2 HPV的传播途径 HPV感染较常见，常通过性行为传播。在世界范围内，大多数女性一生中都会感染HPV，对于性行为活跃的妇女，宫颈感染至少1种HPV的终生累积概率高达80%。据调查，有20%～25%的青春期少女或大学阶段的女性HPV-DNA检测呈阳性。前瞻性队列研究结果显示，性行为开始后易发生高危型HPV感染，约半数的年轻女性在性行为开始后的3年内会感染HPV 2 HPV的致癌机制 大量研究表明，宫颈内HPVDNA整合到宿主细胞DNA的过程中E6、E7基因及其上游URR被保留，大多数早期基因及壳蛋白编码基因被破坏，其中起重要表达调控作用的E2基因的失活直接导致了E6和E7的过量表达，进而导致细胞癌变；而在宫颈癌SiHa细胞系中，当HPV16E6/E7表达沉默时，SiHa细胞的增殖及迁移能力就会明显受到抑制 2.1 HPVE6蛋白致癌机制 ①E6与p53：E6与p53的相互作用是HPV感染的一个关键环节。p53是一种抑癌蛋白，一方面参与DNA复制，损伤修复并稳定基因组，另一方面能促进细胞凋亡，阻止产生突变细胞，从而抑制细胞癌变，HPVE6蛋白通过E6-AP使p53泛素化分解失活或将p53留在细胞质内阻止p53的正常功能，p53蛋白失活使细胞G1/S期及G2/M期的调控点失控，阻止细胞凋亡，同时病毒后续基因继续发挥作用。②E6与端粒酶：端粒酶的功能是维持端粒长度和细胞染色体的稳定性，由端粒RNA（hTR），端粒酶逆转录酶（hTERT）和端粒酶相关蛋白（TPl）等端粒酶亚单位组成，E6可以直接结合到hTERT蛋白，从而稳定其结构或改变其在细胞中的定位。③E6与PDZ蛋白：含PDZ结构域的蛋自如MAGI-1与细胞膜相关功能如信号