2014第十七章抗中枢退行性疾病药.pptVIP

第十七章抗中枢神经系统退行性疾病药 王婷 (三峡大学医学院药学系) 掌握左旋多巴的药理作用及其机制、临床应用和不良反应 熟悉卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋、金刚烷胺、溴隐亭等的作用及应用 熟悉治疗老年性痴呆症药的分类及各药特点 主要包括 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD） 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS） 亨廷顿病（Huntington’s disease, HD） 第一节 抗帕金森病药 PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和共济失调。主要由锥体外系功能失调所致。可分为原发性（即PD）和继发性（帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、抗精神病药或化学和药物中毒等。 原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起. 多巴胺学说得到以下支持 1. 死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著 减少，是正常人的5-10%。 2. 多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹 症状。 3. 破坏黑质纹状体DA能神经元的毒素MPTP 和长期应用多巴胺受体拮抗剂可致震颤 麻痹，诱发帕金森综合征。  重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。 一、拟多巴胺类药 （一）多巴胺的前体药：左旋多巴 是DA递质的前体物质： 酪氨酸→L-多巴→DA 临床应用 2. 治疗肝昏迷 合成NA，使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。 正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺，都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶分别生成伪递质-苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，它们取代了正常递质去甲肾上腺素，使兴奋冲动不能传递，则可出现意识障碍和昏迷。 长期反应 精神障碍：10-15％出现精神错乱，可用氯氮平治疗 运动过多症（运动障碍）：与DA受体过度兴奋有关。表现为手足、躯体、舌不自主运动，服用2年以上者，发生率：90％ 可用DA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。 症状波动：服用3-5年后，40-80％出现症状波动： “开-关反应”。可用L-DA／AADC抑制药缓释剂、MAO-B抑制剂司来吉兰、少量多次服药等方法防治。 （二）L-Dopa增效药 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药 卡比多巴（α-甲基多巴肼） 苄丝肼（羟苄丝肼） 心宁美 左旋多巴：卡比多巴=10：1或4：1 美多巴 左旋多巴：苄丝肼=4∶1 单胺氧化酶B抑制药（MAO—BI） 司来吉兰（Selegiline），为特异性MAO—BI COMT抑制药:硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋 L-DA代谢途径 L-DA DA 金刚烷胺 抗PD作用涉及多个环节： 促进纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA，抑制DA再摄取、直接激动DA受体、以及较弱的抗胆碱作用； 特点：用药后显效快，作用持续时间短，连用6～8周后疗效逐渐减弱。 长期用药常见下肢的网状青斑 普拉克索和罗匹尼罗 非麦角生物碱类DA受体激动药，FDA最近批准治疗PD的药物； 普拉克索对D2样受体亲和力较高，亦可通过其抗氧化作用对PD患者发生神经保护作用； 罗匹尼罗对早期PD单独应用即可产生满意效果；也可作为辅助用药与左旋多巴合用 第二节 治疗老年性痴呆症药 老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失，可分为阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VD）或两者的混合型。 AD病程3-20年，确诊后平均存活10年 先有精神死亡，继之肉体死亡 病理学变化特征：脑组织内老年斑、神经元纤维缠结、淀粉样蛋白变性 解剖学基础：海马组织萎缩 功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍 胆碱能神经纤维退变、神经元数目减少、ACh合成减少、M2受体数量减少、M1受体与药物的亲和力降低 治 疗 治疗以改善症状为主 胆碱酯酶抑制药 脑代谢激活药 改善脑微循环药 NMDA受体非竞争性拮抗剂 钙拮抗剂 一、胆碱酯酶抑制药 他克林（Tacrine):是FDA批准第一个用于治疗AD的药物，因其严重的不良反应（肝毒性）现已下市。（第一代AChE抑制药） 多奈派齐（Donepezil） 加兰他敏（galanthamine） 利凡斯的明（rivastigmine） 石杉碱甲（Huperzine A）：我国学者提取，强效、可逆性胆碱酯酶