4乙酰氨基3(3戊氧基)苯甲酸的合成论文.docVIP

　　4乙酰氨基3(3戊氧基)苯甲酸的合成论文 .freelistry and Chemical Engineering，Hunan University，Changsha,Hunan 410082，China)Abstract:Objective To improve the synthetical method of 4(Nacetylamino)3(3pentyloxy)benzoic acid，ino)3(3pentyloxy)benzoic acid hydroxybenzoic acid as raaterial. Results The yield of esterification ed salt hydride，then reacted o pentane，and the yield plified ethod of pouring the reaction solution into ice，the yield e the 15 h to 4 h ediates and the target pound ed by 1HNMR. Conclusion The improved reaction conditions shortened the reaction time，simplified the postprocessing steps，and established the foundation for future development of this type of influenza drugs. Key inidase inhibitors; 4(Nacetylamino)3 (3 pentyloxy)benzoic acid; mhydroxybenzoic acid; synthesis 流感是发病率和死亡率较高的一种呼吸道疾病，尤其对于儿童、老人及高危病人1。有数据表明，每年冬季流感爆发期会使全球近10%人口感染致病2。近年来，病毒学在对流感病毒复制过程机理研究的基础上，提出了一些可用作抗流感药物研究的靶标，主要有血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)、基质蛋白M2及核酸内切酶等3。在这几个靶标中，流感病毒神经氨酸酶抑制剂是研究的热点4。如在1999年先后就有2个流感病毒神经氨酸酶抑制剂类新药扎那米韦和奥司米韦(“达菲”)上市，但这2种新药均含多个手性碳，且原料价格昂贵，制备困难5。Atigadda6等根据构效关系，设计并合成了具有一定抗流感病毒活性的非手性苯甲酸类化合物，其中4乙酰氨基3(3戊氧基)苯甲酸(1)结构简单，且满足流感神经氨酸酶抑制剂的构效关系。本研究以间羟基苯甲酸(2)为原料经如下6步反应制备化合物1(见图1)，为今后苯甲酸类流感神经氨酸酶抑制剂的研发奠定了基础。 1 仪器与试剂 RY1熔点测定仪(天津市天分仪器厂)，温度未经校正;INOVAA400 核磁共振仪(美国Varian公司)，四甲基硅烷(TMS)为内标，氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO)为溶剂。 间羟基苯甲酸(工业品，金坛新华化工厂);质量分数5%钯碳(PdC，陕西开达化工有限公司);3溴戊烷(分析纯，天津科百思化学品有限公司);乙酸酐(分析纯，成都金山化学试剂公司);冰乙酸(分析纯，天津市津北精细化工研究所);浓硝酸(分析纯，株洲石英化玻有限公司)。 2 实验部分 2.1 间羟基苯甲酸甲酯(3)的合成 向三口烧瓶中加入13.8 g(0.1 mol)的间羟基苯甲酸、32 mL无水甲醇和2 mL浓H2SO4，搅拌，加热回流反应4 h。停止反应，反应液用饱和的NaHCO3溶液调pH呈中性(7～8)，再用40 mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压蒸馏，残液干燥得白色晶体13.2 g，收率86.9%，mp 70～71 ℃。1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ：3.93(s，3H，OCH3);7.10～7.62(m，4H，ArH)。 2.2 3羟基4硝基苯甲酸甲酯(4)的合成 向三口烧瓶中加入45.6 g(0.3 mol)的中间体3、50 mL冰乙酸，搅拌，冰水浴冷却，缓慢滴加硝化试剂(30 mL浓HNO3与30 mL乙酸酐配制)，滴加完毕后继续反应30 min，撤去冰浴，室温反应4 h。反应结束后将反应液倾入碎冰中，静置4 h，过滤，水洗,得粗产品。用无水甲醇重结晶，得鲜黄色固体13.9 g，收率23.5%，mp 89～90 ℃。1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ：3.97(s，3H，OCH3);7.61～8.19(m，3H，ArH);10.51(s，1H，OH)。