亲水性药物脂质体的制备研讨论文.docVIP

　　亲水性药物脂质体的制备研讨论文 关键词：亲水性药物脂质体制备 一，前言 脂质体作为一种新型的载药系统，今年来得到广泛的应用和研究。评价脂质体质量的指标有外观、粒径分布和包封率等。其中包封率是衡量脂质体内在质量的一个重要指标。对于亲脂性药物，由于其对磷脂膜的亲和性，可以在制备过程中得到很高的包封率，且不易渗漏。而亲水性药物在制备时则必须包封在脂质体囊内部或多层脂质体层间的水性介质中，除一些特殊药物外包封率普遍不高，且易泄露。制备中为了得到更大的包封率.freel，包封率均达30%以上。但在实验中发现药脂重量比增加时，包封率反而下降，这说明Aza的利用率在减少。 吴骏等（2）使用逆相蒸发法制备阿昔洛韦ＡＣＶ脂质体，经过正交优化后，得到阿昔洛韦脂质体的平均粒径为219.8ｎｍ，多分散系数为0.158，包封率为65%，且具有良好的稳定性。作者将卵磷脂、胆固醇、油酸和去氧胆酸钠溶于乙醚，于室温搅拌下滴入ＡＣＶ水溶液，使形成稳定的Ｗ/Ｏ型乳剂。25℃减压蒸去乙醚，得乳白色混悬液，通过微孔滤膜后，即得ＡＣＶ脂质体。产品经离心加速实验表现出良好的稳定性。此实验通过选择适当的油水体积比可使内相体积增加，提高包封率；同时加入了乳化剂可以防止脂质体的粒径增大。 翟光喜等（3）也将表面活性剂胆酸钠引入脂质体的处方中制备了低分子肝素的柔性纳米脂质体，此类脂质体具有高度的形变性，可由于经皮给药系统。制备方法就是简单的将处方混合后至冰水浴中超声处理，再通过微孔滤膜即得。经正交优化后包封率可达到33.1%。但该制剂的稳定性和储存中的渗漏作者并没有做进一步研究。陈鹰等（4）也研究了双氯芬酸钠的柔性脂质体，试验将磷脂等脂溶性成分和胆酸盐溶于乙醚中，药物则溶解在磷酸缓缓冲液中，混合后减压旋转挥干后再超声过滤。得到的脂质体包封率为73.12%。 侯新朴等对低包封率的水溶性药物(如甲硝唑)进行疏水衍生化，其疏水链将药物分子插入脂质体膜，包封率和稳定性都提高十多倍（5）。 在这些常规的制备方法中，首先应该对药物的性质有充分的了解。同时工艺参数的选择，尤其是合适的油水相比及乳化剂的用量对于水溶性药物的包封率有很大的影响。在制备过程中采用超声，加乳化剂的方法都可以有效地控制脂质体的粒径。 2，三维网状脂质体 亲水性药物在脂质体内包封的多少取决于在脂质体形成时其在囊内溶液和囊间溶液中的分配，此比率越高，包封率也越高。因此提高囊内溶液的体积可以提高药物的包封率。M.Brandl（6）等通过提高单位体积内磷脂的浓度，以增加在内相中的体积同时又不改变脂质体的形状和大小，从而增加药物的包封率。它将磷脂溶解在水性介质中达到200-300mM浓度，形成一种半固体的糊状物，再用一步高压匀质法（7）使磷脂“强制水化”制成了“Three-dimensionalliposomee）的概念，将水溶性甘露醇分散在脂质体膜材的乙醇溶液中，挥干乙醇制的粉状的前体脂质体，此前体脂质体是以甘露醇为主要支架，磷脂膜粘附在其上的结构。该前体脂质体易于保存。药物则溶解在水中，临用前与前体脂质体混合，药物随水分子进入脂质体内，即得含药脂质体制剂。翟光喜等（8）将此方法用于低分子肝素，制得用于静脉注射的脂质体制剂。测得平均包封率为37.3%。这种制剂包封率主要受甘露醇与类脂的总量和配比以及混合的时间影响。在稳定性问题解决的同时，也存在粒径较大且不易控制等问题。还须进一步的研究加以解决。他（9）还将肝素加入少量PBS成糊状，再加入商品化的NatipideⅡ空白脂质体，研磨后加入抗氧剂和防腐剂，加PBS稀释后即得。药物在研磨中被包入空白脂质体凝胶颗粒中，再加入大量的水破坏凝胶状态，形成混悬液。试验所的包封率在43%左右。该制备方法中，温度对包封率又较大影响，温度升高时，脂质体流动性变大，膜内包封的药物易于渗漏。 邓意辉等（10）用主动载药法制备盐酸小檗碱脂质体，包封率得到大大的提高：被动载药法得到的包封率仅有13.3%，主动载药法的包封率最高可达84.6%。他将膜材的乙醇溶液在枸橼酸缓冲液中减压蒸发得到空白脂质体，依次加入盐酸小檗碱溶液和ＮａＨＣＯ3溶液调外水相ｐＨ值，水浴孵化即得。由于混合时内外水相不同的离子或化合物梯度，有利于特殊药物（离子型药物）的包封，且制剂较为稳定（放置一年无分层现象，包封率下降8%）。研究发现加药顺序、孵化时间、孵化温度、外水相ｐＨ值等都对药物的包封率有影响。由于采用主动载药法制备脂质体的包封率高、渗漏小，非常适合于工业化大生产。 4，使用糖保护剂防止载药脂质体的渗漏 有研究表明，在脂膜中加入蛋白，糖等类物质，会使其稳定性提高。李晓燕等（14）探讨了具有疏水链的糖保护剂癸烷基葡萄糖（β-DG）对于延缓脂质体渗漏的影响。实验使用超声法制备了水溶性