第十一章药物微粒分散系的理论研究.doc

第十一章 药物微粒分散系的理论研究 第一节 概 述 分散体系 (disperse system) ：一种或几种物质高度分散在某种介质中形成的体系。被分散的物质称为分散相 (disperse phase)，而连续的介质称为分散介质 (disperse medium)。 分散体系按分散相粒子的直径大小可分为小分子真溶液 (直径 10?9 m)、胶体分散体系 (直径在10?7～10?9 m范围) 和粗分散体系 (直径10?7 m)。 胶体分散体系的微粒给药系统包括纳米微乳、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米胶束等，其粒径都小于 1000 nm。 微粒直径在10?9 ～ 10?4 m范围的分散相统称为微粒；微粒构成的分散体系统称为微粒分散体系。 粗分散体系的微粒给药系统包括混悬剂、乳剂、微囊、微球等，其粒径在 500 nm～100 (m 范围内。 微粒分散体系的特殊性能： 首先是多相体系，分散相与分散介质之间存在着相界面，因而会出现大量的表面现象； 随分散相微粒直径的减少，微粒比表面积显著增大，使微粒具有相对较高的表面自由能，所以它是热力学不稳定体系，因此，微粒分散体系具有容易絮凝、聚结、沉降的趋势； 粒径更小的分散体系（胶体分散体系）还具有明显的布朗运动、丁铎尔现象、电泳等性质。 微粒分散体系在药剂学的重要意义： 粒径小，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度； 提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性； 具有不同大小的微粒分散体系在体内分布上具有一定的选择性，如一定大小的微粒给药后容易被单核吞噬细胞系统吞噬； 微囊、微球等微粒分散体系一般具有明显的缓释作用，可以延长药物在体内的作用时间，减少剂量，降低毒副作用； 可以改善药物在体内外的稳定性。 第二节 微粒分散系的主要性质和特点 一、微粒大小与测定方法 微粒大小是微粒分散体系的重要参数，对其体内外的性能有重要的影响。微粒大小完全均一的体系称为单分散体系；微粒大小不均一的体系称为多分散体系。绝大多数微粒分散体系为多分散体系。常用平均粒径来描述粒子大小。 常用的粒径表示方法：几何学粒径、比表面粒径、有效粒径等。 微粒大小的测定方法有光学显微镜法、电子显微镜法、激光散射法、库尔特计数法、Stokes 沉降法、吸附法等。 电子显微镜 二、微粒大小与体内分布 小于 50 nm 的微粒能够穿透肝脏内皮，通过毛细血管末梢或通过淋巴传递进入骨髓组织。 静脉注射、腹腔注射 0.1 ～ 3.0 (m 的微粒分散体系能很快被单核吞噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬，最终多数药物微粒浓集于巨噬细胞丰富的肝脏和脾脏等部位，血液中的微粒逐渐被清除。 人肺毛细血管直径为 2 (m，大于肺毛细血管直径的粒子被滞留下来，小于该直径的微粒则通过肺而到达肝、脾，被巨噬细胞清除。 注射大于 50 (m 的微粒，可使微粒分别被截留在肠、肝、肾等相应部位。 三、微粒的动力学性质 布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩散现象又是布朗运动的宏观表现。 布朗运动使很小的微粒具有了动力学稳定性。 四、微粒的光学性质 当一束光照射到一个微粒分散体系时，可以出现光的吸收、透射、反射和散射等现象； 光的吸收主要由微粒的化学组成与结构所决定； 光的反射与散射主要取决于微粒的大小。 丁铎尔现象 (Tyndall phenomenon)：如果有一束光线在暗室内通过微粒分散体系，当微粒大小适当时，光的散射现象十分明显，在其侧面可以观察到明显的乳光，即为 Tyndall 现象，是微粒散射光的宏观表现。 粗分散体系由于反射光为主，不能观察到丁铎尔现象； 低分子的真溶液则是透射光为主，同样也观察不到乳光。 在纳米级大小的微粒分散体系中，即使在正常的室内光线下，也可以观察到明显的乳光，即丁铎尔现象。 五、微粒的电学性质 电泳 (electro phoresis) 将两个电极插入微粒分散体系的溶液中，再通以电流，则分散于溶液中的微粒可向阴极或阳极移动，这种在电场作用下微粒的定向移动就是电泳。 微粒的双电层结构 在微粒分散体系的溶液中，微粒表面的离子与靠近表面的反离子构成微粒的吸附层； 由于扩散作用，反离子在微粒周围呈现距微粒表面越远则浓度越稀的梯度分布形成微粒的扩散层； 吸附层与扩散层所带电荷相反； 微粒的吸附层与相邻的扩散层共同构成微粒的双电层结构。 从吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差叫动电位，即ζ电位。 ζ电位与微粒的物理稳定性关系密切ζ=σε/ r 在相同的条件下，微粒越小， ζ电位越高。 第三节 微粒分散体系的物理稳定性 微粒分散体系的物理稳定性直接关系到微粒给药系统的应用。在宏观上，微粒分散体系的物理稳定性可表现为微粒粒径的变化，微粒的絮凝、聚结、沉降、乳析和分层等。 一、热力学稳定性 微粒分散体系是典型的多相分散体系