第六章遗传毒性的类型与其形成机制.doc

p147 第六章遗传毒性的类型及其形成机制 突变是遗传物质中不是由于遗传重组产生的任何可遗传的改变。突变按发生原因又分 理化因素对DNA的损伤如果不能及时正确地修复，DNA序列将改变并导致突变。由于突 损伤是非致死的，将导致可遗传改变。因此，遗传毒性(genotoxicity)通常被定义为损伤DNA DNA序列的能力。即遗传毒性是指遗(或损伤)，而与一般毒性的概念有 型是指遗传学改变的类型，同样其形成机制也是指遗传学损伤的形成机制。 第一节遗传毒性的类型 遗传毒性的类型依分类方法而异可分为不同的类型，至今尚无一致的意见。从机制 DNA为靶的损伤和不以DNA为靶的损伤，前者包括基因突变(gene mu— tation)和染色体结构畸变(structural chromosome aberration)，后者主要指染色 (numerical chromosome aberration)，包括整倍体(euploidy)和非整倍体(aneuploidy)改变。 突变角度可分为基因突变、染色体结构改变和染色体数目改变三类。从遗传毒性上来分， 除三类遗传学改变外还包括DNA损伤(DNA damage)。另外，Thilly于1986年认为整倍 (mutagenesis)、断裂作用 (clastogenesis)和非整倍体作用(aneuploidization)。 须注意的是，近年来国外(包括国内分子遗传学界)常将mutation和mutagenesis狭义 DNA损伤。在毒理学和预防医学中，通常采用广义的概 括染色体畸变。同样，诱变剂(mutagen)狭义的指能引起基因突变或增加突变速度的物 剂(见下)。广义的诱变剂则既包括引起基因突变的物质，也包括了引起染色体结构或 一、基因突变1,2,4,6] (一)基因突变和突变体的概念 基因是遗传信息的贮藏、传递与实现单位。基因的主要信息内容包含在其核苷酸碱 DNA复制和修复过程中一种核苷酸和 DNA序列的改变，任何一种引起单个基因功能改变的上 列顺序的改变。这种改变可发生于生殖细胞或体细胞，发生于生殖细胞的突变可以遗传 给下一代，发生于体细胞的突变可以遗传给该细胞有丝分裂而产生的子代。 携带突变的生物个体或群体（或株系），称为突变体( mutant)。正是由于突变体中 DNA碱基序列的改变，因而产生了突变体的表型。突变位点可能存在于基因内，该基因 (mutant gene)。没有发生突变的基因称为野生型(wild type)基因。例如， Arg的基因arg为野生型基因(wild type gene)。如果该基因突变而失去了 Arg的能力，就必须由外界供应Arg，否则细菌就不能生长。细菌的这种表型就称为 Arg -表型，即精氨酸合成缺陷表型，其基因型写作arg -。由此可见，突变体是指有机体 机体就叫做突变体。需要指出的是，所谓野生型是指有机体的正性状，如能够分解某种底 物的能力，能够合成某种物质（如氨基酸）的能力。在多数情况下，从自然界分离得到的有 机体种类都具有这种正性状。但有时并不是这样，例如大家最熟悉的E. coli的lac基 E. coli都是lac -，即不能利用乳糖的种类。然而，我们仍然把 lac+称为野生型，而把lac -称为突变体。从这一点来说，“野生型”这一名词常常是误用 6 -1为描述突变的命名法，表6-2为细菌野生型和突变体的表型和基因型的表示方法。 3个小写的斜体字母，而有关的具体基因则在3个小写字母 表6 -1 描述突变的命名法（引自strachan T．Andrew PR[10]） 用单字母表示：A-丙氨酸；c-半胱氨酸；D-天冬氨酸；E-谷氨酸；F-苯丙氨酸；G-甘氨酸； H-组氨酸；I-异亮氨酸；K-赖氨酸；L-亮氨酸；M-甲硫氨酸；N-天冬酰胺；P-脯氨酸； Q-谷氨酰胺；R-精氨酸；S-丝氨酸；T-苏氨酸；V-缬氨酸；w-色氨酸；Y-酪氨酸；x- 终止密码子 R117H-第117位氨基酸从精氨酸变成组氨酸 G542X-第542位甘氨酸由终止子替换 核苷酸替代 核苷酸标记通常在前面加上nt(核苷酸)或np(核苷酸对)。一般情况下号码为cDNA的有意义链（线粒体突变例 外）。因为许多cDNA的5′端未加定义，所以其编码有可能是已发表的特殊序列。内含子中的核苷酸可通过他们 与最近的外显子的相对位置来区别。 1162(G→A)或np1162(G→A)-cDNA中的第1162号鸟嘌呤被腺嘌呤替代； 621+1(G→T)-内含子中的第一个核苷酸（鸟嘌呤），即位于一个外显子的最后一个核苷酸（第621位）紧后 边，被胸腺嘧啶所替代。 1781- 5(C→A)-在1781位置5′