细胞周期—培训课件.pptVIP

CyclinH-CDK7 ↓ ↓ ↓ CyclinD CyclinE CyclinA CyclinB CDK4/6 CDK2 CDK2 CDK1 ↓ ↓ ↓ ↓ G1--------→S-----→G2------→M----G1 Cyclins表达与降解具有典型周期性 G1期Cyclin D表达，并与CDK 4、CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，然后释放出转录因子E2F，促进其他如CyclinE、A和CDK1的转录 在G1/S期， cyclinE与CDK2结合，促进细胞进入S期; 进入S期后，Cyclin E降解，CDK2转而与CyclinA结合，推进细胞进入G2期； 在G2/M期， Cyclin B合成并与CDK1结合，导致染色体凝缩，核膜解体等, 促进细胞进入M期。 在M期，激活后期促进复合物APC（anaphase promoting complex），将泛素连接在Cyclin B上，导致Cyclin B被蛋白酶体降解、失活，结束M期 G1 S的调控 M期调控 涉及CyclinB、CAK、cdc25、Wee1 染色质凝集、核膜破裂、 高尔基体和滑面内质网分解、纺锤体形成 细胞核重建、染色体解螺旋、启动收缩机制 M-CDK活化 CDK1 激发 M期所有事件 促后期蛋白复合体 APC CDK1活性下降 结束M期 M期CDK的激活起始于分裂期cyclin的积累 结合cyclin B的CDK1 Wee1 Thr14和Tyr15磷酸化 cyclin-CDK积累 在M期，Wee1的活性下降，CDC25使CDK去磷酸化，去除了CDK活化的障碍。 CDK的激活需要Thr161的磷酸化，它是在CAK的作用下完成 M中——M后 时相特异性 不同周期蛋白的表达 时期不同，与不同的 CDK结合，调节不同 CDK激酶的活性 D 细胞周期检验点checkpoint Cyclins-CDKs-CKIs”网络调控细胞周期的运行，还必须在一系列称为检验点(checkpoint)的严格检控下进行的 细胞周期检验点由感受异常事件的感受器、信号传导通路和效应器构成。 主要检验点 G1/S检验点， S期检验点， G2/M检验点， 纺锤体组装检验点(spindle assembly checkpoint, SAC）。 细胞周期调控检验点 确保周期每一时相事件的有序、全部完成 并与外界环境因素相联系 checkpoint 组成 感受器、信号传导通路、效应器 G1/S DNA是否损伤？细胞外环境是否适宜？ 细胞体积是否足够大？ S DNA复制是否完成？ G2/M DNA是否损伤？细胞体积是否足够大？ SAC 纺锤体组装检验点；中-后期检验点 主 要 检 验 点 G2/M检验点和SAC检验点 前者通过延缓激活cyclinB1/CDK1活性，使细胞阻滞于G2期 后者通过抑制APC的激活而延缓细胞跳出M期，引发Delay mitosis（有丝分裂延缓）/ Mitosis arrest。 总之，当DNA发生损伤、复制不完全或纺锤体形成不正常时，周期将被阻断 p53与细胞周期调控 高水平活性p53至少有两个效应: 【1】一是诱导p21表达（ATM-Chk2-p21途径） p21是广谱CDK抑制因子，CDK不能使Rb磷酸化而释放E2F,使细胞发生G1期阻滞。P53还可诱导CyclinB1、GADD45等基因表达，使细胞阻滞于G2/M期 【2】二是通过诱导bax、IGF-BP3、Fas/CD95 和抑制bcl2、IGF-1R、IGFII表达，促使线粒体中细胞色素C的释放，激活Caspase9、8、3等使细胞凋亡。 细胞周期调控异常与肿瘤 许多实验表明：在多种肿瘤中均有Cyclin单独或与其相应的CDK共同过表达或基因扩增，这些并不受细胞周期调节而持续存在。 肿瘤组织中CyclinA表达显著高于非肿瘤组织。在人类乳腺癌细胞株中发现了Cyclin B1启动子活性增高，及其在G1期有非时相的功能活性。75％的肿瘤细胞系有P16基因纯合性缺失和突变，在肺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌中有较高频率的P16基因表达异常 ；大多数肿瘤中未发现p21突变，但存在多态性改变，使表达减弱。 以纺锤体为靶点的治疗是目前临床上最成功的化学治疗肿瘤药物。美国FDA批准的肿瘤临床治疗方案中，有22个微管抑制剂治疗方案，在所有肿瘤治疗靶点中占最大的比例，如紫杉醇，其显著的诱导肿瘤细胞凋亡作用，临床作为一线或者联合化疗用药用于治疗乳腺癌、肺癌