Skp2与恶性肿瘤关系的研究进展.docVIP

　　Skp2与恶性肿瘤关系的研究进展 【关键词】 Skp2 恶性肿瘤 肿瘤的发生是正常细胞染色体多重损伤的复杂过程，包括抑癌基因的失活，原癌基因的异常激活，DNA转录失控，DNA损伤等。不论何种原因造成的细胞转化，其最终表现均为细胞周期调控机制紊乱，导致细胞失控性生长。 泛素-蛋白酶体途径是真核细胞生物内重要的蛋白质调控系统，通过对泛素化蛋白降解，在细胞周期进展，基因转录，信号转导及免疫反应等过程中发挥重要作用。Skp2是细胞从G1期进入S期的必需因子，是泛素连接酶复合物(Skp1 Cullin F box,SCF)中DNA复制所必须的一种F-box蛋白，在泛素化过程中负责对底物蛋白的识别和泛素化降解。Skp2通过对多种靶蛋白的泛素化降解，干扰细胞周期正常运行，参与了细胞增殖和凋亡的调控。 国内外研究发现Skp2在肿瘤转化细胞中有异常表达，引起细胞周期调控的异常，促进细胞恶性转化，参与肿瘤的发生和发展。 1 Skp2的名称由来 Zhang等［1］首次分离了编码P19和P45的cDNA，体外重组实验发现P19和CycinA-CDK2的结合需要P45；体内微量注射抗体或反义寡核苷酸干扰P45的功能，细胞不能进入S期；且它与任何一个功能明确的蛋白都没有明显的同源性。因P45是以前从未报道的CyclinA - CDK2 相关蛋白且又主要存在于恶变细胞的S期，故被命名为S期激酶相关蛋白2，简称Skp2。 2 Skp2的结构 Skp2基因是1995年由Demetrick等通过荧光原位杂交发现的一个与细胞周期调控密切相关的基因，其定位于5P1,3，该位点与染色体组型的改变有关［2］。编码的蛋白质由436个氨基酸组成，分子量约45kD。目前所知的Skp2含有1个F-盒区、10个富亮氨酸重复区(leucine-rich repeat,LRR)及1个C-末端尾巴结构，三者依次相互连接。约由40个氨基酸组成的F-盒区由三个α-螺旋结构构成，与Skp1调节蛋白相连。每个LRR由一个β-链和一个α-螺旋构成，LRR在蛋白泛素化过程中与底物蛋白直接相连。目前，N-端约100个氨基酸区域结构和功能尚不完全清楚［3］。 3 Skp2的功能 Skp2 作为人类F-box蛋白家族中的一员，在许多细胞周期调控因子的泛素依赖性蛋白水解途径中起到特异性识别底物的作用，从而参与细胞周期的调控。 　　3.1 Skp2与泛素蛋白酶体途径 泛素蛋白酶体途径(ubiquitin proteasome pathRNA表达和蛋白表达水平之间并不一致，因p27 是在转录后水平表达调节的，其主要是通过Skp2泛素-蛋白酶体途径进行。 　　3.4 Skp2具有原癌蛋白功能 大量研究显示Skp2的表达水平同组织的恶性程度呈正相关。Latres等［10］为了评价Skp2在体内对肿瘤的诱导生长情况，通过对转基因鼠的研究发现，导入Skp2基因鼠的生存期缩短，肿瘤的发生率增加。Nelsen等［11］研究发现在有丝分裂原不存在而生长抑制因子存在的情况下，cyclinE和Skp2的共转染缩短了初期肝细胞的G1-S期过渡时间，并且发现体内肝细胞中转染cyclinE和Skp2促进了大量肝细胞的复制和肝组织的增生，证明了Skp2是一种参与G1-S期过渡调控的F-box蛋白，具有致癌基因的作用。 4 Skp2与肿瘤的关系 　　4.1 Skp2在淋巴瘤中的表达及意义 Latres等［12］培育了表达Skp2的转基因鼠及Skp2和N-ras的双重转基因鼠。与对照组及单一转基因动物比较,这两种转基因具有很强的协同作用，并使T淋巴细胞潜伏期变短,易感性增高，从而导致鼠生存率明显下降。实验中还检测到淋巴瘤中Skp2的表达和p27的表达呈负相关，与肿瘤的恶性程度直接相关。Chiarle等［13］研究发现，Skp2在缓慢生长的淋巴瘤中低表达，而在侵袭性淋巴瘤中高表达，并且在大多数淋巴瘤亚型中Skp2和P27的表达呈负相关，指出Skp2和人类淋巴瘤的恶性程度密切相关有潜在的诊断和预后价值。 　　4.2 Skp2与口腔鳞癌的关系 Kudo等［14］利用免疫组化的方法在37例口腔鳞癌患者中检测发现49%的口腔鳞癌病例中Skp2呈高表达，其中58%伴转移，17%不伴转移，而Skp2的表达与肿瘤的组织学分期、患者的年龄及性别、吸烟习惯等无关。口腔鳞癌患者的标本中p27不表达的病例有58%呈现Skp2高表达。Gstaiger等［15］用免疫组化方法检测正常口腔上皮、上皮异常增生和口腔上皮对照组相比，Skp2的表达水平升高，p27的表达水平下降，二者之间呈负相关。他认为Skp2蛋白过表达可能导致p27蛋白水解加速，从而促进上皮异常增生向口腔鳞癌的转变，通过Skp2和H-ras协同作用可促进低级啮齿动物成纤维细