选择性COX2抑制剂在头颈部肿瘤研究中的进展.docVIP

　　选择性COX2抑制剂在头颈部肿瘤研究中的进展 【关键词】 环氧合酶2；选择性COX2抑制剂;头颈部肿瘤 COX2是一种诱导型环氧合酶,在正常情况下多数细胞中不存在COX2,仅在接触细胞因子和有丝分裂原时COX2方被激活,但在多种头颈部肿瘤组织中表达异常。选择性COX2抑制剂，如塞来昔布，尼美舒利等在头颈部肿瘤的治疗和预防中发挥了作用，目前已成为头颈部肿瘤研究的热点。本文就选择性COX2抑制剂在头颈部肿瘤中的研究进展综述如下。 　　1 COX2的分子生物学特性 　　人COX2 基因长8.3kb,含有10 个外显子,9 个内含子,位于第1 号染色体q25.2～q25.3,转录后多形成4.6kb 的mRNA,其编码 604 个氨基酸的开放阅读框架,含有17 个氨基酸残基,在SDSPAGE 电泳上呈现两条带,分子量分别为72ku 和74ku 。由于内源性糖皮质激素的抑制作用,COX2 在正常组织中较少表达,因此COX2 基因的表达称作诱导性表达［1］。研究表明,诱导产生COX2 的量随细胞类型不同而有差异,较基础水平相比可升高10～80 倍不等。p53 基因或ras 基因突变的细胞COX2 表达增强,而野生型p53 基因的产物可抑制COX2 表达。非甾体类抗炎药、选择性COX2 抑制剂、糖皮质激素、一些抗氧化剂、白细胞介素10 等均可抑制COX2 的表达。和COX2高度相关而和COX1低度相关的非甾体类抗炎药物被称为选择性COX2抑制剂，如塞来昔布，罗非昔布，美洛昔康，尼美舒利，NS398等。近年来体内外实验研究中报道COX2抑制剂具有抗头颈肿瘤的作用。 　　2 COX2与头颈部肿瘤的关系 　　 　　目前认为不同原因导致鼻咽粘膜受到刺激或损伤是鼻咽癌发生的重要诱因之一，而鼻咽粘膜受到刺激或者损伤时局部前列腺素E2合成明显增加，COX2是催化花生四烯酸产生多种前列腺素这一过程的限速酶，因此，COX2在鼻咽癌的发生、发展过程中起着重要作用［2］。有实验检测了10例正常鼻咽粘膜组织和62例鼻咽癌标本中COX2蛋白的表达情况，结果显示，COX2在正常鼻咽粘膜组织中不表达，在62例鼻咽癌组织中大部分表达，阳性表达率为77.42％，即鼻咽癌组织中C0X2的阳性表达率明显高于周围正常组织，两者有非常显著的统计学差异(Plt;0.01)，结果与Uefuji等［3］和SosloP的浓度，促进细胞凋亡。同时，塞来昔布可通过不依赖COX2途径抑制凋亡:通过抑制COX2增加细胞内花生四烯酸的蓄积［12］，而花生四烯酸也可促进细胞凋亡。许多研究证实,非甾体类抗炎药可通过诱导肿瘤细胞凋亡而抑制肿瘤生长。有实验表明，使用尼美舒利和吲哚美辛可以诱导头颈鳞状细胞癌的凋亡。COX2 抑制剂增加了头颈鳞状细胞癌G0/G1期的百分数和减少细胞的数量［13］。 　　3.2 抑制头颈肿瘤细胞的侵袭转移 　　肿瘤转移是一个相当复杂的过程，肿瘤的转移与粘附因子密切相关，粘附因子种类繁多，与肿瘤相关的主要有整合素，钙连接素(cahderins，钙粘蛋白)、免疫球蛋白类粘附因子(包括细胞间粘附分子、血管粘附分子、神经细胞粘附分子)及选择素等。ECda为一类钙依赖粘附素家族细胞粘附分子，介导细胞与细胞的粘附连接，在维持机体组织结构的稳定中起重要作用。ECda介导的粘附系统被认为“浸润抑制系统”，ECda被认为是肿瘤转移的标志物之一。在体内外实验中己经发现COX2抑制机可以减少肿瘤细胞移动、细胞粘附和肿瘤侵袭［14］。这种作用至少部分是由于对COX2的抑制。鼠肠道上皮细胞过度表达COX2可增强对细胞外基质的粘附，并且这种改变可能与ECda减少有关［15］。有研究结果表明选择性COX2抑制剂塞来昔布作用于E细胞后，ECda显著增加，说明塞来昔布通过阻断COX2减低细胞间粘附作用，从而减少肿瘤细胞侵袭和转移能力。 　　3.3 COX2抑制剂与头颈部肿瘤新生血管生成 　　肿瘤的快速生长需要大量血液供应,具有抑制肿瘤血管生成的药物可特异性地抑制肿瘤的生长。肿瘤血管的形成是血管内皮细胞在细胞外生长信号的刺激下,通过细胞表面受体及不同的细胞内信号转导通路调控基因表达实现的。血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)是最重要的促进血管生成因子。在这些因子的刺激下,静止的内皮细胞分泌可降解细胞外基质的酶,迁移入间质,增殖形成血管状结构。PGs可刺激肿瘤的新生毛细血管形成,促进依赖血管的实体肿瘤的生长和转移。Kirkpatrick等［16］发现,PGs可以促进VEGF及bFGF的表达,用COX2抑制剂和VEGF反义寡核苷酸可抑制此过程。COX2抑制剂可减少成纤维细胞和肿瘤细胞VEGF的产