失巢凋亡及其在转移性肿瘤治疗中的意义.pdfVIP

迨 Q!生 旦箜 鲞 4期 ClinicalMisdiagn0sisMistherapy，Vo1．25，No．4，April2012 · — 61 · 失巢凋亡及其在转移性肿瘤治疗中的意义 张亚飞，章必成，房殿春 [关键词] 细胞凋亡 ；肿瘤转移 ；抑制蛋 白类 ；治疗 [中国图书资料分类号 】 R730．5 [文献标志码] B [文章编号] 1002—3429(2012)04—0061．03 [DOI] 10．3969／j．issn．1002—3429．2012．04．028 转移 (metastasis)是恶性肿瘤 的重要生物学特征 ，是 巢细胞凋亡 。。 多阶段 、多途径 、涉及多种调控机制 的复杂过程 ，包括肿瘤 Fas相关死亡域蛋 白样 白介素 113转换酶抑制蛋 白 细胞从原发灶脱落 、侵入脉管系统并存活、迁移至适宜部 (FLICE—inhibitoryprotein，FLIP)是近年来发现的一类细 位 、诱导新生血管形成并生长 、最终形成转移灶等 ，此为 胞凋亡抑制蛋 白，其包含 2个连续的N端 DED，其后是从 目前临床多数肿瘤患者治疗失败和死亡的主要原因。失 C端延伸的包含 1个与 caspase一8和 caspase一10相似的类 巢凋亡 (anoikis)是指 由于细胞与细胞外基质 (extracellular 似区域。由于 FLIP在结构上与 caspase．8极为相似 ，其 matrix，ECM)失去接触而诱导的一种程序性死亡形式 ，可 DED也可与 FADD相结合 ，竞争性抑制 caspase一8前体结 防止脱落细胞种植并生长于原发灶外的组织器官 。而 合于 DISC上 ，因而可抑制细胞凋亡 。正常细胞失去与 肿瘤细胞 ，尤其易发生远处转移者 ，常具有极强 的抗失巢 ECM接触后，Fas及其配体表达均明显上调，FLIP表达下 凋亡能力 ，从瘤体上脱落进入脉管系统后并不发生凋亡 ， 调 ，由此促发凋亡信号。而部分肿瘤细胞在失去与 ECM 最终得以转移 ，因此 ，诱导失巢凋亡就成为治疗转移性 的接触后 ，虽 Fas及其配体表达上调，但 FLIP表达未见下 肿瘤临床研究的热点 ，本文结合相关文献综述如下。 调 ，因此难以触发凋亡信号，表现为失巢凋亡抑制。 1 失巢凋亡发生及调节的相关机制 1．2 内源性凋亡途径 细胞内存在2条凋亡信号转导的 1．1 死亡受体信号转导途径 研究证实，死亡受体途径 基本通路，即死亡受体介导的 “外源性途径”和由线粒体 (deathreceptorpathway)是诱导细胞失巢凋亡 的主要信号 膜功能紊乱或损伤介 导的 “内源性途径 ” 。在凋亡 的 转导通路 。死亡受体属于肿瘤坏死 因子受体 (TNFR)基 “内源性途径”中，线粒体起着连接上游凋亡信号、caspase 因超家族 ，是一类跨膜蛋 白，其胞外部分有一富含半胱氨 或其他下游信号的重要作用 。细胞凋亡时 ，线粒体膜通透 酸的区域 ，胞质区有一 由同源氨基酸残基构成的具有蛋 白 性增加，释放包括细胞色素 C、凋亡诱导因子 、Omi／HtrA2、 水解功能的 “死亡区域”(deathdomain，DD)。细胞脱离 Smac／DIABLO等可溶性膜间隙蛋 白，激活 caspase一9，从而 ECM后 ，因微丝和微管结构被破坏 ，细胞形状变圆，可导 启动细胞凋亡蛋 白酶级联反应。Bcl一2家族是控制线粒体 致死亡受体 自杀相关 因子 (Fas)或肿瘤坏死 因子相关凋 致凋亡蛋 白释放的主要调节因子。Bcl一2家族抗凋亡蛋 白 亡诱导配体 (TRAIL)的胞外区与其配体聚集 ，这种寡聚体 成员(Bcl一2和 Bcl—xL)多存在于线粒体外膜 ，可稳定线粒 可使死亡受体通过其胞浆 内的DD募集含有死亡结构域 体