改善蛋白质药物pela控释微球释放性能的研究 - 马光辉组.pdf

维普资讯 中国生物工程杂志 ChinaBiotechnology，2005，25(2)：25～30 改善蛋白质药物PELA控释微球释放性能的研究 李玲玲 孟凡涛 夏 新 马光辉 “苏志国 (1北京科技大学土木与环境资源学院 北京 100083) (2中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室 北京 100080 3中国环境检测总站 北京 100029) 摘要 开展了以乙酸乙酯(EA)与二氯甲烷 (MC)的混合溶液为有机溶剂、以单甲氧基聚乙二醇一 聚．DL。乳酸(PEL～)为膜材的W／O／W复乳。分步固化法制备蛋 白质药物控释微球的研究。为解决 微球突释率高、且突释后 的释药速度缓慢 的问题 ，实现后期快速释放 ，以溶茵酶为模型蛋 白，重点 考察了膜材组成、内水相体积 以及外水相盐浓度对微球释药速率的影响。结果表明，当外水相盐 浓度增大至 1．5％时可将释放率 由22％提升至45％，是一种较好 的加快微球释药速率的途径 ，因 此可通过选择适当的外水相盐浓度，达到所期望的药物释药速率。 关键词 控释微球 复乳法 快速释药 由生物可降解材料制备的蛋 白质药物控释微 适量 MC，降低油滴中EA向外扩散的速度，?肖除了 球具有提高药物的利用率、减少药物副作用、维持 前期工作中仍存在的少许絮凝现象，从而得到高收 血药浓度恒定、可控制释放速度及靶向给药等几大 率、高包埋率的控释微球。但是研究发现微球突释 优点 ，已成为近年来药物释放体系的研究热点之 后的释药速度缓慢，体外释药 40天内蛋 白质累积 … 一 。 常见的微球制备方法有相分离法 、喷雾干 释放率仅为22％。这主要是因为蛋 白质药物的分 燥法 ]、超临界流体沉淀法 、界面聚合法 、复乳 子量大，从微球 内向外扩散的速度慢，是蛋 白质药 法 等。其中，W／O／W 复乳法具有对水溶性药物 物微囊化研究中普遍存在的关键问题之一。由于 普适性强、膜材聚合物取材广泛等优点，并且制备 蛋白质在体内(37oC)存在时间过长时易发生变性 条件相对温和，不易使蛋 白质发生变性 ，因此，最 失活，因此需要适当加快微球释放蛋 白质药物的速 常被应用于多肽和蛋 白质类药物的微包埋。在前 度，可更好地保持蛋 白质药物的生物活性，同时适 期工作中我们开发出了一种 以乙酸乙酯 (EA)代替 当提高释药速度还便于医生进行监控，及时调整用 传统的二氯 甲烷 (MC)作为有机溶剂、以单 甲氧基 药剂量，从而更好地发挥蛋 白质药物的疗效。为了 聚乙二醇．聚．DL．乳酸 (PELA)作为膜材 的 W／O／W 制备可快速释放的蛋 白质药物控释微球，本文制备 复乳．分步固化法，制备出了能高度保持蛋 白质生 了亲水性不同的 PELA膜材，以溶菌酶为模型蛋 物活性 ，高包埋率 (大于 90％)的蛋 白质药物控释 白，考察了内水相体积、膜材组成及外水相盐浓度 微球 。现对此法加 以改进 ，采用 EA与 MC的混 等三个因素对微球释药行为的影响。 合溶液为有机溶剂，这种新工艺的特点在于：第一， 1 材料与方法 由于EA对蛋 白质的影响小于 MC，能够较好地保 持被包埋蛋 白质生物活性。第二，固化前将复乳液 1．1 试剂与仪器 先倒入少量水溶液中进行预固化，适当地降低油滴 单甲氧基聚乙二醇．聚．DL．乳酸(PELA)为实验 中EA向外扩散的速度，克服了直接固化时易产生 室合成 j。本文中不同组成共聚物表示为 PEL～a 的膜材聚集沉淀现象。第三，有机溶剂 EA中添加 (bMPEG)，a为嵌段聚合物 PELA的总分子量，b为 单 甲氧基聚乙二醇(MPEG)嵌段的分子量。 收