血管内皮生长因子在生医科技与产业应用的发展 - 科技政策观点.pdfVIP

2009/5/25 上午 12:00:00 血管內皮生長因子在生醫科技與產業應用的發展 高啟明、陳彥君、林美雪 ( ) 壹、 前言 近年來，由於許多疾病之生成都發現與血管不正常增生有十分緊密的關聯，於是血管生成的機制及其調控成為十分重要之研究課題。到目前為止 ，已經知道血管的內皮細胞參與下列幾項重要的生理與生化調節的功能：一、發炎反應之控制。二、凝血作用之調控。三、血管生成過程之參與。 四、血液與組織間物質之交換。五、血管滲透壓的改變。其中新血管不正常增生，已經被證實與許多種疾病與腫瘤的生長與擴散密不可分。 血管新生（angiogenesis或neovascularization）本是正常的生理機制之一，它發生於胚胎發育、卵巢黃體形成與組織修復的時候。在正常的組織 中，新血管生成是受到控制且短期存在的，大約只維持一到兩個禮拜；病理性的新血管生成則在癌症、風濕性關節炎、慢性發炎等扮演重要的角色 。 血管新生受到多種複雜機制的嚴密調控，除了血管新生促進因子，亦有血管新生抑制因子，兩者互相拮抗以調控新血管生成的反應，維持一個巧妙 的平衡。其中最重要牽涉到直接刺激血管內皮細胞分裂的血管新生促進因子，包括血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）與纖維母細胞生長因子（basic fibroblast growth factor, bFGF），其它例如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor）、干擾素 （Interleukin-8）等也都具有刺激血管新生的功能。血管新生抑制因子，包括凝血因子（thrombospondin-1）、內皮細胞抑制酵素 （endostatin）及人類血管靜止蛋白angiostatin等。 VEGF是血管內皮細胞生長與存活最重要的因子之一，也是調控血管內皮細胞分裂與調節血管通透性最主要的因子。VEGF控制著血管內皮細胞的分裂 ，影響到兩項非常重要的生理功能：一、血管新生（angiogenesis）：由已存在的血管再長出新的血管，在過程中會形成獨立的動脈與靜脈，彼此 進行交換與連結。二、脈管生成（vasculogenesis）：這是指在胚胎發育（embryogenesis）時，最初生成的新血管而言。 6 血管新生與腫瘤發育有著密切的關係，早在1971年Folkman就觀察到腫瘤長到1~2 mm大小時（約為10 個細胞），單靠擴散所取得的營養已不足以支 持腫瘤細胞所需，必須依賴新生血管運輸養分才能存活，如果沒有新生血管的生成，腫瘤細胞將停止生長並死亡。同時Folkman也提出腫瘤細胞會 分泌某種物質去刺激血管新生的理論（Folkman, 1971），當時此種物質命名為腫瘤血管新生因子（tumor angiogenesis factor, TAF）。到了 1977年Dvorak觀察到腫瘤細胞會分泌特殊物質（vascular permeability factor, VPF），導致腫瘤周圍微血管通透性增加，血管內的纖維蛋白原 （fibrinogen）會由血管內滲透到腫瘤組織附近。到了1989年Ferrara真正純化出能促進血管新生的物質，並且命名為血管內皮生長因子（Leung, 1989）。後來實驗證實不論Folkman、Dvorak或Ferrara所發現能促進血管增生的物質都是同一種物質，就是血管內皮生長因子VEGF。 內皮細胞於正常狀況下複製速度極為緩慢，基本上是處於一種最終級分化之穩定狀態。VEGF作用的位置主要是在血管內皮細胞上，能刺激內皮細胞 的有絲分裂（mitosis）與遷徙（migration）。在特定條件下很多細胞皆會分泌VEGF，包括血管內皮細胞、腫瘤細胞（Xie, 2004） 、T細胞、平 滑肌細胞、吞噬細胞、腎小球細胞與造骨母細胞（Deckers, 2000）等，有些分泌到血漿中以循環的方式存在，有些則是與細胞外基質結合。 VEGF提供了血管內皮細胞向外擴張的營養基質，促進血管與脈管的新生之外，還牽涉到惡性腫瘤血管增生機制的啟動（angiogenic switch）以及 調控血管通透性（permeability）（Roberts, 1995）。例如在發生心肌急性梗塞幾個小時之後，VEGF就會誘導原本排列緊密的血管內皮細胞產生 裂縫，導致血漿、