Caveolin-1生物学结构及在肿瘤探究中进展.doc

Caveolin-1生物学结构及在肿瘤探究中进展上个世纪50年代，Yamada用电子显微镜观察到细胞膜上存在许多烧瓶状的小凹结构，并命名为细胞质膜微囊(Caveolae)。在随后的几十年中，这个囊泡样的结构虽然引起了许多学者极大的兴趣，但对其构成成分以及功能的研究仍然不深入；这种状况一直到Caveolin被发现后才有改变。1980年，有研究者发现用v-Src癌基因转化鸡胚胎成纤维细胞时，有一个蛋白能够被磷酸化，并分离得到了这个蛋白；后来的研究证明这个蛋白就是Caveolin-1，同时也揭开了Caveolin-1与肿瘤相关性研究的序幕。 1 Caveolin-1与肿瘤的生长 近些年来的许多研究表明：Caveolin-1可能是一种侯选的肿瘤抑制因子。Engelman等[1]用v-Abl、Bcr-Abl、H-Ras等癌基因转化NIH-3T3细胞后，Caveolin-1的mRNA水平和蛋白水平表达都下调；转化后的细胞的软琼脂克隆生长能力与Caveolin-1的蛋白表达水平呈负相关；当重新导入Caveolin-1基因增加其表达水平后，又能有效的抑制这些细胞的软琼脂生长能力并逆转其恶性表型。另外，乳腺癌、卵巢癌、肉瘤、肺癌等肿瘤细胞中Caveolin-1表达水平也是下调的。为了进一步验证Caveolin-1的抑癌作用，Galbiati等人[2]用反义RNA靶向性的下调NIH3T3细胞Caveoin-1的表达，发现能增强细胞的锚定非依赖性生长，上调Ras-p42/44MAPK信号通路的活性。当把这些细胞接种到裸鼠体内后，能形成更大的肿瘤。同样，在Caveolin-1基因敲除小鼠实验中发现，在7，12二甲基苯蒽(DMBA)的反复刺激下，Caveolin-1 (-/-)小鼠与对照组Caveolin-1 (+/+)小鼠相比肿瘤发生率提高10倍，肿瘤数量增加15倍，面积增大35倍[3]。Caveolin-1基因位于人7号染色体长臂（q31.1），这个区域包含着一个已知的脆性位点（fragile site），这个位点在很多肿瘤中杂合性丢失（heterozygosity），包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和肾癌等。在Hayashi等[4]对92例原发性乳腺癌的研究中，16％的病人被发现Caveolin-1的突变。这些结果提示Caveolin-1可能是一个抑癌基因。 但是，另外一些研究却又有着相反的结果。体内外的实验均发现前列腺癌中的Caveolin-1呈上升状态，有研究发现Caveolin-1的表达和前列腺癌的Gleason评分呈正相关，并且可以独立作为一个预后的指标[5]。胰腺癌[6]和膀胱癌等[7]病人Caveolin-1水平上调，并和病人的预后呈正相关。因此，Caveolin-1在肿瘤中似乎还有促癌的作用。 2 Caveolin-1与肿瘤信号通路 肿瘤细胞最明显的特征就是增殖失控，而与生长分化有关的信号通路异常则是增殖失控的重要环节。Caveolae区域上集中了大量的受体（包括EGFR、Ras、Raf1、MEK-1/2等生长因子的受体）和信号转导蛋白（例如Src蛋白、EGFR、Neu、蛋白激酶C等），Caveolae一方面起着一个募集蛋白的作用，能够使相关蛋白更容易相互作用；另一方面也把各个蛋白隔离开来，使它们在正常情况下不被激活。而Caveolin-1蛋白则能够依赖其自身的脚手架样结构（Caveolin-scaffolding domain，CSD）与细胞膜Caveolae区域上的信号相关蛋白结合，调节它们的活性，从而影响肿瘤生长。 许多实验证据表明Caveolin-1具有丝氨酸或苏氨酸激酶抑制作用，可以抑制Ras-p42/44MAPK通路活性，Ras-p42/44 MAPK信号通路许多相关成分都集中于Caveolae区域；在NIH3T3细胞中，反义抑制Caveolin-1 mRNA的表达能够有效的使MAPK持续激活 [8]；另外的研究发现Caveolin-1可以抑制β-catenin与细胞膜结合，抑制下游的cyclinD1等细胞因子的表达，使细胞停滞在G0/G1期[9]；Caveolin-1还能通过下调PDGF受体及PI3K通路Caveolin-1可抑制细胞生长、促进细胞凋亡[10]。目前的研究认为，Caveolin-1在细胞中大部分的信号通路中起抑制作用，不过有证据表明它的存在却能增强胰岛素生长因子信号通路的活性。 3 Caveolin-1癌基因还是抑癌基因 从以上的内容我们可以看出，Caveolin-1在肿瘤的许多方面中都发挥一定的作用，但不同的实验得出的结果却完全相反。有的学者提出，Caveolin-1在不同的肿瘤中发挥着不同的作用，与肿瘤的组织类型有关。那么为什么Caveolin-1有时