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PPARγ受体在胃肠恶性肿瘤中探究进展胡剑峰 综述 张 ? 审校 文章编号：1009-5519（2007）06-0838-03 中图分类号：R73 文献标识码：A 1990年Issemann 等[1]首先发现了一种能被一类脂肪酸样化合物氧化物酶体增殖剂激活的甾体激素受体，被命名为过氧化物酶体增殖蛋白激活受体（peroxisome proliferatoractivated receptor， PPAR）。PPARs 通过与配体结合活化，再与视黄酸受体（retinoic X receptor，RXR）形成二异聚体，与目的基因上游的PPRE(peroxisome proliferator responsive element结合，形成受体-共调节因子-DNA或蛋白质-DNA复合体，促进目的基因的转录。PPARs有3种不同亚型，分别是PPARα、PPARβ、PPARγ。其中PPARγ最具脂肪组织特性，其生物学功能复杂，参与脂肪、糖的代谢、单核细胞激活、炎症反应、肿瘤细胞分化和凋亡等生理病理过程，尤其与胃肠恶性肿瘤的关系密切。本文就PPARγ的结构、分布及其在胃肠道恶性肿瘤发生发展过程中的研究进展作一综述。 1 PPARγ概述 1.1 PPARγ的亚型和分布：人类的PPARγ基因位于染色体3p25。目前发现，PPARγmRNA有四种剪接体，即PPARγ1、PPARγ2、PPARγ3、PPARγ4。四种剪接体的产生源于PPARγ基因的不同剪接和不同启动子的使用。它们具有六个相同的3′编码外显子，区别仅在于一个5′外显子。PPARγ1和PPARγ3具有相同的蛋白质序列。与之相比，PPARγ2在N末端多了30个氨基酸，其原因是PPARγ2特异性5′外显子含有一个额外的翻译起始点。PPARγ1和PPARγ2启动子和蛋白质序列的差异使其具有不同的基因表达模式和生物学功能[2]。PPARγ1 广泛分布于全身组织；PPARγ2主要在脂肪组织和肝脏表达；PPARγ3在脂肪细胞、巨噬细胞和结肠上皮细胞表达；PPARγ4的分布目前还不清楚。 1.2 PPARγ的结构：与其他核受体相似，PPARγ在结构上也含有4个功能域，即N端配体非依赖的转录活化域(AF-1)，由高度保守的两个锌指结构组成的DNA结合域、铰链区及一个较大的C末端激素结合区域，含配体结合域和配体依赖的转录活化域(AF-2)。AF-2还可以与拮抗剂结合被阻断。AF-1、AF-2的活性因易感细胞和目的基因的PPRE而变化。目前研究表明，AF-2的磷酸化可以影响受体/配体的亲和力从而调节PPARγ的活性。 1.3 PPARγ的配体：许多外源性PP、脂肪酸及其代谢产物都是PPARγ的激活剂，它们在结构上有一个共同点，含有羧基功能基团和一个疏水区。PP和脂肪酸与PPAR结合后能使其成为转录激活复合物，与RXR结合后发生一系列的生物学功能。根据PPARγ配基来源的不同，将其分为天然配基和合成配基。天然配体主要有:必需脂肪酸及其代谢产物，如亚油酸；前列腺素衍生物，有15d-PGJ2等；其他配基如土槿皮酸等。合成配体包括噻唑烷二酮类药物；羧酸类激动剂；LTD4受体拮抗剂；其他类型的激动剂如异呃唑烷二酮类衍生物、GW0072等[3]。 2 PPARγ与胃肠道恶性肿瘤 2.1 PPARγ与食管癌：PPARγ活化对食管癌具有抑制作用，Takashima等[4]研究发现食管鳞状细胞癌均有PPARγ mRNA和PPARγ蛋白的表达，15-d-PGJ2能剂量依赖性抑制食管鳞癌细胞系TE-2、TE-5、TE-8、TE-9的增殖，且癌细胞分化愈差其抑制越显著。Fujii等[5]研究发现暴露于曲格列酮的人食管肿瘤细胞系TE-13的细胞周期在G1期受到阻滞，周期素cyclin D1和cyclin E表达减少，同时还检测到DNA梯度的形成和凋亡相关蛋白的表达增加，提示曲格列酮通过G1期抑制和促进凋亡，抑制食管肿瘤细胞的生长。 Terashita等[6]研究55例原发性食管鳞状细胞癌PPARγ mRNA的表达与患者预后的关系发现，PPARγ mRNA在食管癌细胞的表达较正常食管黏膜显著减少，在有广泛淋巴结转移患者中的表达明显低于非广泛转移的患者，PPARγ mRNA低表达的患者术后生存期明显短于高表达患者，PPARγ蛋白在食管鳞状细胞癌组织中的表达也低于正常食道鳞状上皮，提示食管癌患者预后不良与PPARγ基因的表达减少有关。 不同的RARβ亚型对人类致癌作用有相反的生物效应。体内外试验均表明RARβ2可以抑制肿瘤细胞生长和促进肿瘤细胞凋亡，且RARβ2在许多癌组织和癌细胞系表达均减少。Xu等[7]研究发现食管癌组织及食管癌细胞系RARβ2、PPARγ表达较正常食管黏膜显