抗肿瘤新药盐酸苯达司汀临床地位及市场展望.doc

抗肿瘤新药盐酸苯达司汀临床地位及市场展望中图分类号：R97　文献标识码：A　文章编号：1006-1533(2008)09-0409-02 2008年3月，美国FDA批准了由Cephalon公司开发的一个DNA烷化剂类抗肿瘤新药盐酸苯达司汀(bendamus-tine hydrochloride／Treanda，以下简称为苯达司汀)，用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。本文就该新药的开发历程、研究数据、临床地位和未来市场等情况作一简要介绍。 1　领域背景 CLL作为一种在北美和欧洲地区最常见的白血病类型，以长寿命的异常淋巴细胞生产过度为病理特征。CLL主要影响老年人群，但其患者间的病程发展却差异很大，存活期自数月至数十年不等。 目前大多数CLL病例是经血检验得以诊断的。不过，进行血检验的原因一般都与疾病的体征和症状无关，且诊出病例中有约1／3不需治疗。所以，CLL标准管理策略中传统上常包含一个“等待观察”期，在此期间仅观察患者的疾病是否在进展。当然，随着对CLL潜在预后因素的认识改善。该策略已有修改趋势。 对接受治疗的CLL人群，治疗通常只具姑息性质而无治愈功效，其中基于苯丁酸氮芥(chlorambucil)等DNA烷化剂的化疗方案已有数十年的应用历史了。20世纪80年代，临床发现嘌呤类似物氟达拉滨(fludarabine)能较基于烷化剂方案获得更好的完全缓解率。自那时起，医药界便投入了相当努力以发展含氟达拉滨的合并疗法，其中还包含较新的生物制剂如Biogen-Idee和Genentech两公司的B细胞靶向单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab／Rituxan)等。同时，寻找对现有疗法不应性CLL有活性药物也仍处在高度优先研究地位。 2　开发历程 烷化剂是经共价方式修饰DNA碱基而呈现细胞毒效应的，自首次用作抗肿瘤疗法已有半个多世纪历史了。烷化剂中的许多药物，尤其是苯丁酸氮芥和环磷酰胺(cyclo-phosphamide)等，至今仍在广泛应用，特别是在血液系统肿瘤治疗领域。 20世纪60年代，科学家们设计并合成了既拥有2=氯乙胺这一烷化基团，又同时具有与苯并咪唑环相关潜在抗代谢性质的苯达司汀，以期产生一种新型双功能抗肿瘤药物。随后的研究发现，该化合物对多种肿瘤，包括非何杰金氏淋巴瘤、CLL和多发性骨髓瘤有活性，故于20世纪70年代早期在德国首次获准上市。最近的临床试验结果还指出，苯达司汀对CLL具有强效且与其它烷化剂和氟达拉滨的交叉耐药性更低。正因如此，才吸引并促使cephalon公司开始在美国开发苯达司汀。 苯达司汀可引致DNA损害，然后经由包括细胞程序性死亡和有丝分裂崩溃在内的数种途径致使细胞死亡。一项新研究还提示，苯达司汀具有不同于其它烷化剂的机制特征，后者可能是治疗具对烷化剂不应性疾病CLL患者仍有效的主要原因。 3　研究数据 苯达司汀的安全性和疗效已经一项包括301例先前未经治疗，而现已被认为需予治疗的Binet氏分级B或C级(Rai氏分期Ⅰ～Ⅳ期)CLL受试者的开放性、随机、对照试验的评价，其中需予治疗的判别标准包括造血功能不全、B症状、疾病进展迅速或存在来自显著淋巴腺体肿大并发症风险。 接受试验的患者经随机化分别接受苯达司汀(每28天为一疗程，其中第1和第2天分别在30 rain内经静脉给药100 mg／m2)或苯丁酸氮芥(每28天为一疗程，其中第1和第15天分别口服0.8 mg／kg)治疗。研究的疗效终点是依据美国国家癌症研究所工作组标准制定的预定算法计算的CLL客观响应率和疾病无进展存活期。 研究结果显示，接受苯达司汀治疗人群的总响应率和完全响应率均较苯丁酸氮芥组高1倍多，具体数值依次为59％和8％；26％和＜1％。接受苯达司汀治疗患者的中位疾病无进展存活时间也较苯丁酸氮芥组延长2倍，具体数值分别是18个月：6个月。 主要依据上述研究数据，苯达司汀已被FDA批准治疗CLL，但相对于除苯丁酸氮芥外其它一线疗法的疗效目前还不清楚。 4　临床地位 烷化剂苯丁酸氮芥和环磷酰胺作为曾在历史上最早且在此后长达30多年间获准治疗CLL仅有的两个药物，用作初始治疗时约可使半数患者的疾病得到暂时控制。此后，人们又发现氟达拉滨对耐烷化剂治疗个体非常有效并能使之达到完全缓解，故致该药被批准用于不应性CLL治疗。氟达拉滨也已作为一线疗法与苯丁酸氮芥进行了临床对照试验，但没有据此提出这一用途的补充申请。 Genzyme和Bayer两公司的单克隆抗体阿来珠单抗(alemtuzumab／Campath)最初获准治疗氟达拉滨不应性的CLL患者，当时尚无其它任何治疗选择。最近，一项随机、对照研究已证实，阿来珠单抗治疗能较苯丁酸氮芥获得