一氧化氮信号通路在肺动脉高压发病机制中的作用.pdfVIP

实用医学杂志 2015年第 31卷第 1期 155 一 氧化氮信号通路在肺动脉高压发病机制中的作用 杨永超 综述 王晓武 董文鹏 审校 肺动脉高压(pulmonaryarterialhype~ension，PAH)是一 酶(eNOS)以及在损伤后诱导表达的诱导型一氧化氮合酶 种以肺小动脉重构、肺血管阻力增加 ．最终导致右心室衰竭 (iNOS)。Zhang等[’]在研究nNOS对心脏舒缩功能的作用时 直至死亡为特征的一种进行性疾病 ．严重威胁人类生存[1_。 发现，nNOS催化产生的NO是调节心脏舒缩功能的内源性 我国2007年首次公布的中国肺动脉高压诊断与治疗专家 NO的主要来源，对心脏正常舒缩起着重要作用。Nergui等 共识．后参考2009年欧洲、美国更新后的肺动脉高压和肺 l1o]研究发现右心室重构和血管周围结构重塑等病理改变 高压指南或专家共识及 自身特色于 2010年对我国关于肺 均伴随着eNOS通路的改变。Wang等[n]在对低氧性肺动脉 动脉高压和肺高压的指南文件进行了修订和更新_2]，将PAH 高压新生大鼠的肺血管重建的研究中发现 ．无论是 iNOS 重新定义为：在海平面状态下、静息时、右心导管检查肺动 蛋白表达量还是其 mRNA表达量都远远高于对照组 ，表 明 脉平均压 (mPAP)≥25mmHg。PAH的研究虽已有 100多年 iNOS参与低氧性肺动脉高压新生大鼠的肺血管重建过程。 历史．但其发病机制至今未完全清楚。目前对肺 PAH形成 2．2 小窝蛋白一1(caveolin-1，CAV-1) CAV．1是细胞膜 的分子信号机制研究主要包括：炎症因子信号通路、氧化应 上对细胞内信号转导起着主要的调节作用的蛋白|12]。广泛 激信号通路、一氧化氮信号通路等[3]，本文将对其中一氧化 存在于多种细胞上 ，如内皮细胞和平滑肌细胞 ，是调节 内 氮相关信号通路中主要信号分子在PAH发病机制中的作 皮细胞功能和血管稳态的重要结构蛋 白E13]。CAV．1在逆 用进行综述。 转肺血管重建和肺动脉高压的发展过程 中起着重要 的调 控作用 [12]。正常动物体内CAV．1有抑制生长因子激活和抑 1 一氧化氮信号通路与肺动脉高压 制平滑肌细胞增殖的作用[14]。Austin等[]穿刺活检PAH患 在 内皮细胞中内皮型一氧化氮合酶的作用下，L一精氨 者皮肤成纤维细胞发现其具有一种遗传性的CAV一1基 因 酸转变成 L一瓜氨酸。并产生少量一氧化氮 (nitricoxide． 突变 ，会导致CAV．1表达降低 ，加重 PAH。Maniatis等[]研 NO)，NO扩散到底层的平滑肌细胞中，同可溶性鸟苷酸环 究发现CAV一1是eNOS的重要负调节蛋 白。缺乏 CAV．1的 化酶结合 ，并使GTP转化为 cGMP．从而激活下游 eGMP依 大鼠血浆 NO水平是正常大鼠的2倍 。CAV．1一旦被破坏 赖性蛋白激酶 (PKG)使平滑肌肌丝紧张度下降，舒张平滑 将导致 内皮细胞受损。会引发一系列心血管以及肺动脉高 肌细胞．产生血管舒张、降低肺动脉压力的效果 。NO是内 压等肺部的疾病m]。Lin等[18]在研究不同潮气量机械通气 皮细胞产生并释放的最主要的血管扩张剂之一，其在体内 条件下肺损伤时发现。CAV．1的受损直接导致了肺损伤的 功能多样 ，包括影响神经元突的重塑 ，维持神经元活性 ，扩 发展。敲除CAV．1基因的小鼠心肌组织中eNOS的表达量 张血管．维持血管稳态．调节免疫等 。适量 NO能起到舒 增加 ，血管平滑肌释放的NO量也有所增加．并会明显表现 张血管、抑制平滑肌细胞增生 ，减轻细胞缺氧引起的损伤 ， 出心肌肥大、心肌纤维化和体循环低血