生长激素-胰岛素样生长因子1轴与糖尿病研究进展.doc

　　生长激素/胰岛素样生长因子1轴与糖尿病研究进展 ：付文亮 付秀美 和亚强 马洪伟 陈志宏 【关键词】 生长激素；胰岛素样生长因子1；糖尿病 　　糖尿病是一组以长期高血糖为主要特征的代谢综合征，是由于胰岛素缺乏和(或)胰岛素生物作用障碍导致的糖代谢紊乱，同时伴有脂肪、蛋白质、水、电解质等代谢障碍，并可并发眼、肾、神经、心血管等多脏器慢性损害〔1〕。近年的研究表明〔2，3〕，糖尿病时存在生长激素(GH)/胰岛素样生长因子1(IGF1)轴的异常，表现为循环中GH升高、IGF1水平低下，并伴有胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）的改变，这些异常改变与胰岛素缺乏、GH分泌调节紊乱、高血糖等有关。GH/IGF1轴的异常不仅加重糖尿病时糖、脂肪与蛋白质代谢的紊乱，而且对糖尿病慢性并发症的发生 发展 具有重要作用，纠正该轴的异常可使糖尿病及其慢性并发症有不同程度的恢复〔3〕。 　 　1 GH/IGF1轴概况 　　GH由脑垂体前叶（腺垂体）嗜酸性细胞合成和分泌，受下丘脑生长激素释放激素(GHRH)和生长激素释放抑制激素(GHRIH)的双重调控。GH必须首先与细胞表面的特异性受体（生长激素受体，GHR）结合形成配体受体复合物，再由受体介导激发一系列生化反应最终启动GH的目标基因转录，从而发挥促生长作用及抗胰岛素调节代谢作用。GHR广泛分布于人体各组织器官，如肝脏、脂肪、肌肉、皮肤、肾脏等，肝脏中GHR含量较多。IGF1基因是GH最主要和最重要的目标基因，GH与肝细胞特异性GHR结合可增加IGF1的基因表达与成熟肽链的分泌，从而促进IGF1的合成。IGF1同样需要与其受体结合，从而发挥生物学效应。IGF1的合成和分泌受血中GH水平的控制，GH本身和循环中的IGF1对GH的合成和分泌具有负反馈调节作用。GH与IGF1相互作用构成GH/IGF1轴，对机体组织的分化、增殖及物质代谢具有重要的调节作用〔4〕。 　　1.1 GH的生物学特征及功能 　　GH有种属特异性，人生长激素(hGH) 分子是非均一的，目前在血液循环中至少发现了20余种GH分子形式〔5〕。血中的GH以游离型及与生长激素结合蛋白（GHBP）结合型两种形式存在，结合型占GH总量的40%～45%。GHBP由多种组织（主要是肝脏）GHR的膜外区段经酶剪切脱离生成，随后进入血液循环，故血中GHBP的浓度可间接反映GHR的状态〔6〕。 　　GH的功能包括代谢效应、增殖效应和分化效应，主要通过两种可能的机制发挥功能：①直接作用，GH直接与靶细胞表面的GHR结合，刺激靶细胞的生长。②经胰岛素样生长因子（IGFs）等生长介质介导，GH刺激肝细胞释放IGFs，再经过IGFs作用于靶细胞促进细胞的增殖和生长。GH最普遍的作用是调理各种细胞的代谢过程〔7〕：①加速氨基酸特别是甘氨酸和亮氨酸进入细胞，促进DNA、RNA及蛋白质合成及正氮平衡和合成代谢，使骨骼、肌肉、结缔组织和各脏器发育。②抑制末梢组织摄取葡萄糖，促进肝糖异生、糖原分解和肝糖输出，升高血糖，对抗胰岛素的降血糖作用。③刺激甲状旁腺素的分泌，促进肠道中钙吸收、骨盐溶解、钙离子释放，维持机体钙、磷代谢平衡。 　　1.2 IGF1的生物学特性和功能 　　IGF1是IGFs的成员，由70个氨基酸组成，相对分子量为7 649 D。IGF1可在全身各处表达，血液中的IGF1主要于肝脏的生物合成，肾脏、肺、胸腺、脑、睾丸以及大肠等处都能检测到IGF1的存在〔8〕。IGF1的结构有45%与胰岛素相似，尤其是亲水表面的部分相似性，使IGF1具有胰岛素样活性，能与胰岛素竞争胰岛素受体的结合部位。 　　成人血中99%的IGF1与其结合蛋白(IGFBPs)结合，游离型IGF1在血液中发挥生物活性，并与结合型的IGF1相互转化，保证了血液中有均衡稳定的游离型IGF1发挥生物效应。在体内IGF1通过内分泌、旁分泌和自分泌方式发挥生物学作用：①调节物质代谢〔9〕：IGF1具有胰岛素样促进合成代谢的作用。它能在体外促进肌肉细胞摄取氨基酸和葡萄糖，使糖原合成增加，分解减少；在体内促进动物脂肪、蛋白质及糖原合成，降低血糖。②促进生长、免疫调节及参与神经元保护和突触重建等〔10～12〕。 　 　2 GH/IGF1轴与糖尿病 　　2.1 GH与糖尿病 　　1型糖尿病和控制不良的2型糖尿病患者，都存在血GH升高现象。1型糖尿病患者，GH分泌的脉冲频率增加约50%，振幅、宽度也明显增加，且无论在白昼或夜间血中GH的平均浓度均明显升高〔13〕。Fainstein等〔14〕通过给予糖尿病患者外源性GHRH，发现糖尿病患者GH水平升高程度显著高于正常人，提示糖尿病患者存在对GHRH刺激的过度反应。另有研究发现