Nrf2与乳腺癌耐药性的研究进展.pdfVIP

广东医学 2015年 12月 第 36卷第23期 GuangdongMedjcalJournalDec．2015，Vo1．36。No．23 · 3713 · 垄宗立l超：·百井_童 Nrf2与乳腺癌耐药性的研究进展 李奉喜，吴向华 广西医科大学第一附属医院胃肠腺体外科(南宁530021) 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，每年全世界约有 质诱发肿瘤 。现有研究结果表明，Nrf2调控多种氧化应激 130万人被诊断为氧腺癌，而有约4O万人死于该病。在我国 反应蛋白的表达，尤其是 HO一1。Nrt2和 HO一1的水平在 近年来，发病率呈逐年上升趋势，在部分大城 市如 北京、天 多种不同类型的肿瘤中的表达都有不同的升高，促进肿瘤细 津、上海等 ，乳腺癌已居女性恶性肿瘤发病率首位，严重危害 胞的增殖，同时产生对化疗药物的抵抗 J。CHO等 的研 广大妇女的健康。在乳腺癌的治疗中，乳腺癌对化疗药物的 究发现顺铂耐药的卵巢癌细胞株 SK—OV维持了比鼠成纤 耐药性是改善患者无瘤生存率和远期生存率的主要 障碍。 维细胞高25倍的 GSH水平，当转染 Nrf2siRNA进入 SK— 研究表 明，Nrt2信号通路与多种肿瘤存在密切相关性 ，而 OV细胞株 中导致了GSH明显耗尽，并加强顺铂的细胞毒作 Nrf2与乳腺癌耐药性的相关报道则较少。本文对Nr￡2／ARE 用。SINGH等 检测 l2种非小细胞肺癌细胞株和56个非 信号通路与乳腺癌耐药之间的关系综述如下。 小细胞肺癌患者标本中KEAP1的突变情况，发现 61％ 细胞 1 N 一ARE信号传导通路概况 株、41％患者标本中KEAP1存在等位基因突变，同时减少的 KEAP1活性导致 Nrf2在肺癌细胞核 内的大量蓄积 ，认为肺 Nd2属于转录因子 CNC(capncollar)亚家族一员，通过 癌细胞 KEAP1突变后导致Nrf2持续激活，是癌细胞对抗化 与小分子 Maf及其它亮氨酸拉链蛋 白形成异二聚体，结合到 靶基 因(第 Ⅱ相解毒酶、抗氧化酶及 ATP依赖性耐药泵基 因 疗而生存的手段。有趣的是 Nrf2在致癌的环境下可以保护 正常细胞，但是在化疗药物以及过氧环境下可以保护肿瘤 等)的启动子顺式作用元件，即ARE上，从而激活这些靶基 细胞 。因此，关于Nrf2在癌细胞体外实验及动物体内实 因，增加细胞对氧化应激的抗性。 目前认为受Nrt2信号传 验的结果与人体某些癌组织中比较，存在不一致的现象，表 导通路调节的靶基 因主要有 NQO1(醌氧化还原酶)、GCLC、 明致癌物质导致的Nrf2短暂激活可能有利于防止肿瘤生 GST(谷胱甘肽一s一转移酶)、HO一1(血红素加氧酶)、Mrp 成，但如长期激活，却反而可能出现更高的恶变率及化疗抗 等 。Nrf2信号传导通路 的激活与其他转录因子如 NF—kap— paB、AP一1等有关系 。 药性 。 2 Nrf2一ARE信号传导通路与肿瘤的关系 3 Nrf2一ARE信号传导通路与乳腺癌的关系 Nrf2一ARE通路能通过抑制 Akt信号通路延缓某些恶 Nrf2在乳腺癌 中的表达情况报道不多。HONG等 在 性肿瘤细胞如前列腺癌细胞的发展 。Nrf2表达的缺失能 一 项包含 505例乳腺癌病例和 502例对照的巢式病例对照 增加细胞 的粘性和迁移 J。不仅外源性制剂如莱菔硫烷能 研究中，