Pitx3在中脑多巴胺能神经元发育及帕金森病中的作用研究进展.pdfVIP

实用医学杂志2013年第29卷第5期 831 · 综 述 · Pitx3在中脑多巴胺能神经元发育及帕金森病中的作用研究进展 熊正国 袁丁 张长城 顿耀艳 中脑多巴胺能神经元主要包括 3 对于调节中脑多巴胺能神经元 TH的 多巴胺能神经元发育晚期对Pitx3的维 个不同的亚群：腹侧被盖区、黑质和红 表达及其产生或维持都是必需的。而 持起关键作用。也有人提出可能Pitx3 核后 区，其控制 自主运动、行为及认 Pitx3的过表达促进体外培养 的胚胎 和 Nurrl至少部分可通过交叉重叠的下 知 ，与临床高度相关．如黑质 中脑多巴 干细胞 中脑特异性 多巴胺能神经元 游通路来共同调节 中脑多巴胺能的特 胺能神经元的退行性改变会引起帕金 的发生…1。对 Pitx3基 因突变体小 鼠模 化和存活 。最近研究E8显示Nurrl通过 森病。中脑多巴胺能神经元的发育成 型一一aphakia (ak)小 鼠的研究也发 特异性的结合Pitx3启动子上游的一个 熟可大致经历4个阶段：前体细胞期一 现 ：E11．5该小 鼠可正常表达 TH：但 转录起始位点而增加Pitx3的表达。 多 巴胺能神经元前体细胞期一多巴胺 E20则 出现 明显的腹侧多巴胺能神经 1．2．2 Pitx3与 Lmx1b Lmxlb是 UM 能神经元早期一多巴胺能神经元成熟 元 的缺陷，而此处是黑质神经元的前 家族成员 ．也是多 巴胺能神经元发育 期。已知多巴胺能神经元的发育是一 体细胞。出生后 ，ak小鼠黑质TH明显 的关键因子。Lmxlb在E7．5表达 ．早于 个有多种转录因子和生长因子参与而 减少 ，其他的中脑多巴胺能神经元标 Nurrl(E10．5)和 Pitx一3(E11．5)，其表 受到严格控制的过程。其中，Pitx3特异 记物也明显改变 ，但腹侧被盖区却被 达不依赖于 Nurrl。Lmxlb对 TH的表 表达于大脑 DA能神经元。对中脑多巴 保 留，中脑多巴胺能神经元 的迁移也 达并不是必需的．但 Pitx3的表达需要 胺能神经元的分化与成熟起着关键性 发生改变。最终，ak小鼠表现为中脑多 Lmxlb。Lmxlb可能处于Pitx3的上游而 作用 ，被认为是 中脑多巴胺能神经元 巴胺能神经元进行性的减少。这可能 调控其表达。研究E91发现 ，一个新 的 特异性发育所必需的转录因子。本文 是Pitx3直接导致 的发育缺陷[2-3]。 Wnt1．Lmxla自动调节环参与了胚胎干 就近年来有关 Pitx3对中脑多巴胺 能 囊泡单胺转运体 2(VMAT2)和多 细胞的中脑多巴胺能分化 ，体内已证 神经元发育过程的影响及在多巴胺能 巴胺转运体 (DAT)分别负责多巴胺的 实其 参与 了胚 胎发育 过程 ：Wnt1一 神经元发育过程中Pitx3与其他 因子 贮存和摄取。在腹侧中脑多巴胺能神经 Lmxla自动调节环通过 Lmxla，调节 之间的相互关系的研究作一综述 ．以 元 ，VMAT2和 DAT是 Pitx3的靶分子。 Nurrl和 Pitx3。 探讨 Pitx3在中脑 多巴胺 能神经元发 Pitx3缺陷小 鼠模型中，VMAT2和 DAT 1．2．3 Pitx3与醛脱氢酶(AHD2)及维 育过程及帕金森病发病机制中可能存 在 中脑多巴胺能神经元的表达减少 。 A酸 (RA) AHD2表达于增殖 的中脑 在的信号通路及机制。 研究I41发现：Pitx3可直接活化 VMAT2 多巴胺能前体细胞 。研究 ]显示 ， 1 Pitx3在中脑 多巴胺能神经元发育 和DAT基因的转录，促进中脑多巴胺 AHD2是Pitx3的一个靶基因。AHD2在 中的作用 能神经元的存活。 增殖的多巴胺前体细胞的早期发育中 1．1 Pitx3在中脑 多巴胺能神经元上 总之 ，以上资料表明Pitx3在黑质 就有表达，而Pitx3在其发育晚期才表 的表达及作用 Pitx3基因属于同源盒 致密部 (SNe)和腹侧被盖 区高度限制 达．表明Pitx3对于AHD2最初的表达并 基因家族成员之一．由Semina和Smid