超声微泡在缺血性疾病治疗中的应用研究进展.docVIP

　　超声微泡在缺血性疾病治疗中的应用研究进展 　　随着超声影像新技术的不断 发展 和超声造影剂制备技术的不断改进，超声微泡在疾病诊断和 治疗 中的作用日趋重要。近年来国外开始了靶向超声微泡治疗疾病的相关研究，将超声微泡作为一种载体，利用超声波与微泡造影剂的相互作用及所产生的生物学效应，实现所携带药物及基因等向靶组织的转移释放，起到靶向治疗的作用。现仅就超声介导微泡在缺血性疾病治疗中的相关应用研究作一综述。 　 1 超声微泡及其效应 　 1.1 超声微泡 　 微泡由核心及外壳两个部分组成，核心由二氧化碳、氧气、空气或大分子惰性气体(多为氟烷气体)等构成，外壳(即包膜)可由磷脂类化合物、白蛋白、糖类、非离子表面活性剂或可生物降解的高分子多聚物等不同材料组成。不同类型外壳的微泡造影剂具有不同的特性和应用价值，多数研究选用含有全氟显气体的白蛋白或脂质外壳的微泡。新近研究的纳米级微泡，如液态氟碳微泡，直径小于100 nm，能够穿过血管内皮细胞间隙，在体内循环半衰期长，可用作超声、CT、MRI造影剂，连接放射性物质还可作为核医学造影剂。 　1.2 超声介导微泡的机械及生物学效应 　　1.2.1 超声辐射力 　　超声在声波传播方向产生原发性辐射力，使微泡向血管壁移位，流动速度下降；同时微泡之间产生继发性辐射力，使微泡间黏附增加。在超声辐射力的作用下，微泡在局部血管的黏附力可增加20倍以上［1］。 　　1.2.2 空化效应 　　空化效应指液体中存在的微小气泡(空化核)在声波作用下产生的振荡、扩大、收缩至内爆等一系列动力学过程。血液中存在微泡造影剂时，微泡相当于血液中的空化核，当声压大于100 kPa时，就会产生空化效应。声强度较小时，微泡围绕平衡半径振荡，称为稳态空化。在每一个振荡微泡周围的不均一环状区域将会产生直径较小的稳定、均匀的血流束，称为微束，其速度及切变率与微泡振动幅度成正比。当声强度继续增加时，微泡在超声作用下剧烈振荡，先膨胀后迅速萎陷。气泡内爆的瞬间，泡内聚集的能量(理论上可达声波能量的1011倍)迅即释放出来，在空化发生的微小空间内形成高温(5 000 K以上)、高压（107 Pa以上），称为瞬间空化。瞬间空化所产生的高温可以引起光辐射，导致分子内部键裂解而形成自由基。如果瞬间空化发生在固体表面附件，微泡呈不对称塌陷，产生冲击波和碰射流，可损伤固体表面［2］。 　　1.2.3 声孔效应 　　1997年Bao等［3］首次发现含微泡的中华田鼠卵巢细胞悬浮液经超声辐照后，细胞膜对胞内外大分子通透性暂时开放，随后闭合，称此为声孔效应。2000年RX 408脂质微泡可结合特异性寡肽，与活化血小板的GP Ⅱb/Ⅲa受体具有强的亲和力，显微镜下观察发现，微泡可特异性地结合到血凝块上，不仅被血栓周边或表面摄取，而且吸收到血栓块的深部。近期已成功构建含活性气体NO的超声微泡，体外实验进一步证实超声破坏微泡释放NO能够进一步增强溶栓作用［8］。 　目前认为，超声微泡溶栓、助溶作用主要是空化效应。空化效应增宽血栓中纤维蛋白链的间距，增强血栓的“多孔性”，使药物和微泡更易于向血栓内渗透。即使在没有外源性溶栓药物的情况下，内生性纤维蛋白溶酶激活剂向血栓内的渗入也会被增强。 　 2.2 携带基因治疗 　随着对疾病分子机制的认识和人类基因组研究的进展，基因治疗成为一种新的有前景的治疗方法。但目前基因治疗还存在一些问题，如缺乏安全、有效、有组织特异性和靶向性的基因转载系统,缺乏稳定的表达和转录后的宿主反应等。目前基因导入的方式多为将目的基因直接注射于靶组织，如心血管疾病多采用心肌内直接注射方法，或向心导管注入质粒DNA或腺病毒载体，但其有创性和转染效率低等缺点限制了其临床应用。 　 超声微泡造影剂为基因治疗提供了一种安全、高效的新型载体，研究涉及心脏、血管、肝脏、肾脏、神经系统、肿瘤等众多领域，特别是缺血性疾病如心肌梗死、外周动脉疾病的基因治疗。猪冠状动脉再狭窄模型中，应用微泡靶向递送反义硫代磷酸化寡核苷酸转染冠状动脉，可以抑制血管内膜增生［9］；同样，应用Optison微泡靶向转染E2F基因可以明显抑制球囊损伤后的兔颈动脉血管内膜增生［10］。与局部骨骼肌单独注射编码绿色荧光蛋白(GFP)的裸质粒相比，注射携带GFP质粒的Optison，超声能明显增加GFP表达量，同时减轻肌肉损伤［11］。此外，Tiukinho的微血管破裂，而对大血管无影响，是对机体的无菌性炎症刺激，诱导局部产生炎症反应，炎症细胞（如巨噬细胞、T淋巴细胞）在局部浸润并释放血管生长因子(主要是VEGF),从而促进小血管新生［15］；（2）通过CD18依赖机制募集骨髓的单个核干细胞参与血管新生，但不直接分化为血管内皮细胞［16］。 　超声介导微泡可刺激血管形成，但新生血管是渗透、