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开环膦酸核苷类药物前药探究进展摘要：开环膦酸核苷类化合物（ANPs）是近年抗病毒药物研究的热点。但由于其膦酸基团带有负电荷，细胞通透性差，口服生物利用度较低，因此，多将其开发为前药以掩饰其负电荷。ANPs药物前药是以ANPs为母体，通过引入亲脂或亲水性载体基团进行结构修饰而得到的一类前体药物。现对ANPs药物前药的研究现状作一综述。 关键词：药物化学；药物设计；开环膦酸核苷类药物；前药 中图分类号：R987.7文献标识码：A文章编号：1672-979X(2008)03-0060-04 Progress in Prodrugs of Acyclic Nucleoside Phosphonates YANG Kang-hui, WANG Ju-tao, LI Qian-bin,XU Wen-fang (School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Jinan 250012, China) Abstract：Acyclic nucleoside phosphonates (ANPs) is a hot spot in the recent studies on nucleotide analogs with broad spectrum of antiviral activity. Unfortunately, the pharmacokinetic properties of ANPs are poor because of the negative charges on the phosphonic acid moiety and poor cell permeability, which results in the low oral bioavailability. Recently, a series of ANPs prodrugs containing lipophilic or hydrophilic groups has been reported. These ANPs prodrugs can mask the negative charges and enhance the oral bioavailability and membrane permeation. This review briefly introduces the ANPs prodrugs with the prospects of further investigation also presented. Key words：medicinal chemistry; drug design; acyclic nucleoside phosphonates; prodrug 开环膦酸核苷类化合物（ANPs）作为核苷类抗病毒药物的重要一族，具有低毒、低耐受性和广谱抗DNA病毒活性，对耐药菌株有强烈的杀伤作用，在抗病毒治疗领域占有重要地位，是近年研究的热点[1]。目前，以西多福韦[cidofovir，(S)-HPMPC，图1（1）]、替诺福韦[tenofovir，(R)-PMPA，图1（2）]、阿德福韦 [adefovir，PMEA，图1（3）]为代表的第一代ANPs已被广泛用于治疗所有DNA病毒和逆转录病毒的感染。西多福韦（Vistide）被FDA批准用于治疗细胞巨化病毒引起的AIDS患者视网膜炎，利用前药原理设计的替诺福韦酯延胡索酸盐（Viread）和阿德福韦二匹伏酯（Hepsera）也于2001年和2002年相继批准上市，分别用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）和乙型肝炎病毒（HBV）感染[2]。 当前此类药物的研究方向主要是，（1）基于原药结构基础上的改造正在研究的第二代ANPs，以开环ANPs化合物4[图1（4）]为代表，其结构是在可以看作是第一代ANPs分子中咪唑环开环的电子等排体，具有比第一代闭环系列更强的抗病毒活性。构效关系研究结果表明，若嘧啶碱的5-位上用氯、溴甲基或氰基取代，活性可进一步增强[3]；（2）将药物设计成前药ANPs结构中含有膦酸基团，pKa值较低，在生理pH值条件下都为二价阴离子，导致细胞通透性和口服生物利用度低，严重影响了药物的治疗作用。运用前药原理，掩饰膦酸功能基的负电荷，可提高药物稳定性，增加口服生物利用度，还能提高靶向选择性，减少药物的毒性。针对ANPs的结构修饰基本上都集中在母体药物膦酸基团的“裸露”羟基上。现分别从酯化、酰胺化、酯酰胺化，以及2分子脱水缩合成双前药4个方面对目前设计成为前药的开环膦酸核苷类化合物作一综述。 图1开环膦酸核苷类化合物的结构 1酯化前药