雌激素对皮肤黑素细胞及皮肤肿瘤作用影响探究进展.docVIP

雌激素对皮肤黑素细胞及皮肤肿瘤作用影响探究进展40多年前，Jensen等研究发现17β-雌二醇(E2)在子宫特异性结合受体，认识到雌激素生物学活性是通过受体蛋白调节实现的。随后的20多年，针对该受体蛋白进行了深入的研究。1986年，两个研究小组成功克隆了这一蛋白(ER)，一直到1995年，人们普遍认为只有这一种受体参与了内源性和外源性雌激素以及抗雌激素作用。但是，1995年，ERβ从鼠前列腺cDNA基因文库中被克隆出来，以前的ER也就是现在所说的ERα。此后，太多的研究所将ERβ克隆出来并发现其很多亚型。技术的发展提高，对雌激素研究不断深入，使人们越来越认识到它在人体组织中的重要生物学功能。 雌激素对皮肤不同类型细胞，诸如表皮角质形成细胞，真皮成纤维细胞以及黑素细胞，都有着显著效应。它也关系到毛囊、皮脂腺、顶泌汗腺等附属器官的调节功能。另一方面、它对皮肤老化、色素形成、毛发生长、皮脂分泌乃至皮肤肿瘤也具有显著调节作用。现在已证实，雌激素对皮肤细胞的调节功能也是通过两种不相同的特殊的第二信号传导通路完成的，而这两种不同通路的激活主要依赖于雌激素对其细胞内受体(ERαand ERβ)和其胞膜受体发挥作用。在这里，我们着重强调雌激素对正常人表皮黑素细胞、毛囊黑素细胞、黑素瘤及非黑素瘤性皮肤肿瘤的作用影响。 1表皮黑素细胞 黑素细胞起源于外胚层神经嵴，并且很多研究已表明它对雌激素作用很敏感，尽管如此，效应是如何发生仍然难以解释。有报道称，卵巢切除后的几内亚猪，表皮黑素细胞所含黑素量减低，而且很多黑素细胞体积变小，树突变短。与此同时，卵巢切除动物给予雌二醇后，表现出所有检测部位黑素细胞内外色素含量增加。在人类，皮肤黑素含量增加与妊娠期常见的卵巢和/或垂体激素有关联，伴随分娩黑素含量也减退了。黄褐斑是一种典型例子，它是妇女妊娠期间面部常见的色素沉着，经常同时出现在身体其他部位皮肤，如乳晕，腹白线以及女外阴部，同样随着分娩可消退[1]。已有报道说，服用含雌二醇避孕药的妇女面部易出现色素沉着。进一步研究表明，使用含雌激素的外用皮肤软膏也能导致严重的外生殖器、乳晕、腹白线色素沉着，这现象发生在4月～2岁的婴儿中。 近来，利用双向免疫荧光染色技术发现人头皮表皮黑素细胞可表达ERαand ERβ两种受体[2]。另一研究小组则证实，借助受体-配体结合技术研究发现体外培养人黑素细胞表达有雌激素受体。尽管有实验证明雌激素对体外培养黑素细胞增殖和黑素生成起调节作用[3]，并且越来越多的细胞免疫化学研究也表明了成人包皮来源的体外培养黑素细胞表达雌激素受体，但依然无法分辨是ERα还是 ERβ[4]。许多研究证实体外培养人正常黑素细胞表现了一种17β-雌二醇生物学效应，如含有雌二醇的人正常黑素细胞培养，培养第2天黑素细胞变形且树突更多[5]。其他的一些研究却证实雌激素可使黑素细胞数目增多，同时能减低色素含量以及酪氨酸酶活性。相反，也有报道称雌激素可极大地促进体外培养表皮黑素细胞的黑素含量和酪氨酸酶活性。 2毛囊黑素细胞 同样是起源于外胚层神经嵴，但毛囊黑素细胞却不同于表皮黑素细胞。在C56BL/6 小鼠的研究中显示：当与对照组比较时，局部使用抗雌激素后，毛发色素很早即看到了，说明雌激素可能抑制毛囊黑素细胞；另一方面，Smart等[6]对C57BE/6小鼠的毛囊黑素细胞进行研究发现：局部应用抗雌激素后也能较早地看到毛发色素，更加表明雌激素可能对毛囊黑素细胞有抑制作用。进一步论证了源自芳香酶缺陷鼠――它产生显著的黑色皮毛，总黑素量明显增加，但该鼠的野生型及杂合体恰恰相反。总而言之，雌激素可以抑制毛发色素，至少鼠是这样。有趣的是，皮肤黑素细胞与毛囊黑素细胞对雌激素的作用表现截然相反。最近，有学者报道人头皮毛囊黑素细胞不仅表达ERα受体而且还表达ERβ受体，但表现俊异，两者可提供一种有用模型用以进行雌激素信号转导复杂机制的研究，其中雌激素信号转导可能相关联其他组织。 3黑素瘤 充分认识表皮黑素细胞正常生理对了解恶性黑素瘤发病机制或许是至关重要的一步。虽然有关雌激素在黑素瘤中作用的直接证据甚少，但有流行病学依据支持雌激素可能抑制该疾病发生，因为女性拥有低发病率的优势[7]；相反，早期有些流行病学也表现出除儿童以外，肿瘤好发于女性及很早即开始服用雌激素者。显然，这是自相矛盾的。 有学者利用黑素细胞株证明了雌二醇结合蛋白的存在,但其他一些研究结论却与之相反。无论如何，检测条件的选择至关重要，特异性雌激素会与黑素细胞结合，考虑到氚标记雌激素氧化催化后的放射性标记产物不会被炭末包被的葡聚糖吸收，而后者通常使聚合体与游离配体分开。有报道认为雌激素对体外培养黑素瘤细胞株的增殖活性无影响[8]，其他也有称雌激素抑制黑素瘤细胞株DNA