熊去氧胆酸化学合成进展.docVIP

熊去氧胆酸化学合成进展摘 要：熊去氧胆酸(UDCA)是一种作用广泛、临床效果较好的药物，可用于治疗各种胆石疾病、肝病等疾病，尤其在治疗胆结石方面有良好的疗效。获取该化合物的传统方法是从熊胆中提取，来源有限、而且有违于动物保护。因而化学合成UDCA具有重要意义。化学合成方法，除以动物胆酸类物质为原料外，还出现了以非胆酸甾体为原料以及鹅去氧胆酸的全合成方法制备UDCA。本篇就以上所述UDCA的主要化学合成方法作出介绍。 关键词：熊去氧胆酸；鹅去氧胆酸；胆酸；甾体 中图分类号：R284.3 文献标识码：A 文章编号：1673-2197(2008)05-048-03 熊去氧胆酸(3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸，以下简称UDCA，是名贵中药熊胆所含的主要有效成分，在临床上用于治疗各种胆石疾病[1]，各种急性、慢性肝病[2]，具有良好的效果，熊胆的中药制剂在我国及东南亚，已得到广泛的开发和利用。但由于中药熊胆为割取熊的胆囊而制成，来源有限，而且有违于动物保护。我国现在采取人工养殖，活提取UDCA，但步骤多、周期长、收得率低，不能满足医疗要求，因而人工合成UDCA具有重要意义。自上世纪五十年代以来，已经尝试了许多种化学合成方法，在上世纪八十年代，酶学方法、微生物发酵方法亦发展了起来，同时化学合成方法也出现了许多改进，并有酶学方法、发酵方法与化学合成法相结合制备UDCA的趋势。本篇将重点概述近年来化学合成法制备UDCA的新进展。 1 化学合成法制备UDCA UDCA的化学合成方法按原料可分为三类：①以动物胆酸类物质 (牛、羊胆酸、鹅去氧胆酸、熊胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸)为原料；②以非胆酸类甾体物质 (雄甾烯二酮)为原料；③UDCA的7位羟基差向异构体-CDCA鹅去氧胆酸的全合成；下面将逐一进行介绍和评述。 1.1 以动物胆酸类物质为原料 1.1.1 以牛羊胆酸为原料(CA) 1955年，Kanajawa报道：以牛、羊胆酸(CA)(1A)为原料，经胆酸甲酯化(1B)、二乙酰化(1C)、12位羟基CrO?3-HOAc氧化(1D)、黄鸣龙还原合成鹅去氧胆酸(CDCA)(1E)-熊去氧胆酸的7位羟基差向异构体，再将CDCA氧化成7-羰基石胆酸(7K-LCA)(1F)，然后在正丙醇中用金属钠还原得UDCA(A)。 目前，工业上生产UDCA的七步合成法就是基于Kanajawa的这一报告。此工艺的最后一步反应是采用碱金属钠在醇中还原，反应十分猛烈，工业生产容易失去控制而有发生爆炸的危险，因此反应操作不便。 1982年，Frederic C Chang报道了以牛、羊胆酸CA(1A)为原料，经甲酯化，二乙酰化(2B)，12位羟基NBS氧化后(2C)与对甲苯磺酰肼反应生成3α，7β-二乙酰氧基-12-羰基甲苯磺酰腙(2D)，再与NaBH?4-HOAc反应后水解得鹅去氧胆酸CDCA。CDCA先甲酯化，C3位选择性保护(2E)，C7位直接甲磺酰化(2F)后在K0?2-crown ether中结晶得UDCA(A)。 此法最后一步还原采用了冠醚，冠醚价格昂贵，成本相对较高，不适合工业化生产。 1989年，Kubota，Naohiro等[3]报道以牛、羊胆酸CA(1A)甲酯化(3B)，选择性保护3位羟基后(3C)，7位羟基硝酸硒铵氧化(3D)，12位羟基甲磺酰化(3E)后在有机胺Me2NPh存在下加热消除甲磺酰基(3F)后，用Na-BuOH还原得△?11-3α-乙氧羰氧基-7-羰基胆酸甲酯，再水解(3G)，最后经Pd/C催化氢化得UDCA(A)。 1.1.2 以鹅去氧胆酸为原料 熊去氧胆酸可用其7位差向异构体鹅去氧胆酸氧化得5β-3α-羟基-7-羰基胆烷酸(7K-LCA)，再还原来合成。鹅去氧胆酸可从鹅、鸭、鸡等禽类胆汁中提取。80年代以来，人们着重研究采用温和、安全、有效的氧化、还原试剂。 1986年，庄治平[4]报道了CDCA(B)甲酯化，3位羟基选择性保护(4B)后用Jones试剂或NBS氧化7位羟基(4C)，然后在叔丁醇中用金属钠、二氯化镍还原得UDCA(A)，总收率42%。张国平[5]报道了用NBS于丙酮和水中氧化CDCA(B)，制得7K-LCA(4C)，收率高达89%。 1987年，欧洲专利报道7K-LCA用金属镍在KOCMe3，Me2CHOH存在下，于常压下40℃氢化得UDCA，产率高达95%。 1990年，日本专利[6]报道7K-LCA在NaOH，BuOH和Pd/C，碱性条件下，于100℃，80kg/cm2氢化反应5h得88.2%UDCA，此法压力较大，操作不便。 1993年，日本专利[7]报道7K-LCA在丙醇中用KOH处理，回流2h，用H