非小细胞肺癌组织中ERCC1及RRM1表达及其与吉西他滨顺铂疗效及预后的关系.pdfVIP

非小细胞肺癌组织中ERCCl和RRMl表达 及其与吉西他滨／JI顷铂疗效及预后的关系 摘 要 【研究背景】原发性支气管肺癌，简称肺癌，是当今世界最常见的恶性肿瘤之一。 肺癌已严重威胁人类健康，并且已经成为全世界范围内癌症死亡的主要原因，且其 发病率仍在逐年升高。据估计，2005年我国肺癌的新发病例大约有500，000例，其 诊后能存活5年以上。根据生物学特性、治疗和预后，世界卫生组织(WHO)将肺癌 分为两大类：非小细胞肺癌和小细胞肺癌。其中非小细胞肺癌约占全部肺癌病例的 80一85％。大约80％以上的肺癌患者在确诊时已经失去手术机会，化疗是目前治疗晚 期肺癌的主要手段。吉西他滨联合铂类的双药方案，是目前晚期NSCLc的标准一线 治疗方案之一。吉西他滨作为第三代抗肿瘤化疗药物，在临床应用广泛，在肺癌的 治疗中发挥着相当重要的角色，但其单药有效率很低，仅为20屯5％，与铂类联合化 疗的有效率有所提高，但也仅达到30~40％左右，耐药是导致其化疗失败的主要原因。 如果能找到一个生物学标志可以预测化疗效果，将大大提高肺癌患者的化疗有效 率，遗憾的是，目前尚无有效的方法指导化疗方案的选择。吉西他滨是脱氧胞嘧啶 核苷的类似物，是核苷酸还原酶的抑制剂。吉西他滨的作用机理是阻断DNA合成而 导致细胞死亡。【，NA的合成和修复异常与肿瘤的发生、多药耐药均有密切联系。其 excision 中核苷酸修复系统(nucleotide r印也NI承)是修复化疗药物所致DNA损伤 的主要机制。核苷酸切除修复交错互补基因一1(eXcisionr印aircross．唧1emell_tin争1， 导致其对吉西他滨、顺铂等产生耐药。作为吉西他滨的靶点之一，核苷酸还原酶 (曲onucleotide 变成脱氧核苷酸的酶。核苷酸还原酶是RNA合成的前体，参与核糖核苷酸还原成脱 氧核糖核苷酸的过程，为DNA合成和修复所必需。Im包括Iu洲1和砌蝴2两个亚 单位。靴是一个金属结合位点，有携带接触抑制区、控制底物转化的功能。删1 作为调节亚单位，是肿瘤抑制基因，也是吉西他滨的分子靶点，能控制底物的特异 性和全酶的活性，因而发挥着非常重要的作用。目前，对于ERCCl、删1和非小 细胞肺癌化疗疗效间关系的研究较少，且多是基于实验室研究的报道，其实验方法 在临床无法大规模展开，尚无法指导临床上化疗方案的选择。 【研究目的】本研究检测晚期非小细胞肺癌组织中ERCCl和Ⅺml的表达情况，旨 3 在初步探讨ERCCl和壬江蝴1与吉西他滨／顺铂耐药的关系，分析其表达水平与吉西 他滨／顺铂疗效和预后的关系，以期为吉西他滨为基础的化疗方案提供潜在的分子 预测标志。 【研究内容】本研究以71例ⅢB．Ⅳ期非小细胞肺癌患者的石蜡包埋的组织标本为材 l汛M1表达水平患者的中位生存期和无病进展时间。分别分析其ERCCl和删l的 表达水平和患者性别、年龄、组织学类型和临床分期之间的关系，并分析其ERCCl 和融u诬1表达水平和吉西他滨／顺铂化疗近期疗效和远期生存之间的关系，初步探 讨将ERCCl和砌uⅥ1作为预测吉西他滨／顺铂化疗疗效的分子标志的可行性。 【研究结果】本研究采用免疫组化sP法检测非小细胞肺癌石蜡包埋的组织中 (+)即高表达；IuUMl主要为胞浆染色，胞浆呈棕黄色染色为阳性细胞，阳性细 非小细胞肺癌组织中ERCCl的阳性率为46．5％，删l的阳性率为56．3％。 ERcCl和R脚江l的表达水平均与性别、年龄、组织学类型、临床分期均无相关性， 二者间的表达水平呈一定正相关。ERCCl低表达者接受吉西他滨／顺铂的化疗效果优 于高表达者，两者间的差异有统计学意义(P=O．036)；Ⅺ己M1低表达者接受吉西他 滨／顺铂的化疗效果优于高表达者，两者间的差异具有统计学意义(P=O．003)， O．001)。 【研究结论】通过以上研究可得出如下结论： 通过检测非小细胞肺癌肿瘤组织中ERCCl和砌UⅥ1的表达水平，发现二者的 表达水平均与组织学类型无关，但二者均表现出表达水平和吉西他滨／顺铂疗效和 预后间的相关性，且二者的表达水平间具有一定的相关性。使用免疫组化方法检测 他滨／顺铂化疗疗效的潜在预测分子标志，但尚需大规模病例研究以证实。 【关键词】非小细胞肺癌；吉西他滨；耐药；I泳M1；E