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凋亡相关基因PDCD5探究进展PDCD5（原名TFAR19）由我国学者[1]利用cDNA-RNA（cDNA representation difference analysis）方法从白血病细胞株TF-1中克隆得到，并证实参与细胞凋亡调控过程。研究表明其在多种肿瘤组织中表达下调，与肿瘤的发生发展、耐药机制的形成具有明显相关性，具有临床检验价值并对肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗有很大的应用价值。 1 PDCD5基因定位与结构 PDCD5定位于染色体19q12-q-13.1，能产生两个不同转录本。cDNA（NM_004708）全长为559bp，包括6个外显子和5个内含子，AATAAA加尾信号和polyA尾，含有高活性非TATA盒启动子[2]，其中25-399bp有一个编码125个氨基酸的读码框，在25bp处有一个ATG起始密码[3]。另一转录本（GenBank Access No. DQ208400）无外显子3和5，转录出一个截短的40氨基酸残基的蛋白质，其编码蛋白质促凋亡活性明显降低[4]。 研究表明，PDCD5的mRNA在50多种人类组织中均有表达，在成年的心脏、睾丸、肾脏、肾上腺、造血系统及胎盘中高表达，而在胚胎组织中的表达水平远低于成年组织[3]。 在PDCD5结构功能关系研究中，亚细胞定位于细胞核，PDCD5由3个紧凑的α螺旋核心、N端两个游离的α螺旋和C端无结构域，C端无结构域及N端α1螺旋与PDCD5核转位有关，并且无核转位结构的PDCD5蛋白突变体其凋亡效应受到明显影响，其中C端起主要作用[5]，PDCD5核转位现象与促进细胞凋亡密切相关，核转位现象的发生早于磷脂酰丝氨酸外翻和核酸片段化，可能为细胞凋亡发生的早期事件[6]。PDCD5进行翻译后可在S118位点磷酸化，并且磷酸化后的PDCD5参与其促凋亡活性，用非磷酸化的氨基酸突变后，PDCD5促凋亡效应减弱[7]。 2 PDCD5蛋白生物学功能 利用生物信息学方法[8] 查找与PDCD5同源类似物，其结构为全螺旋蛋白质类-类RuvA C端结构域折叠，从结构上提示PDCD5有可能参与蛋白质降解、基因表达、膜磷脂转运等过程；根据同源物线虫微阵列拓扑图分析，提示PDCD5从功能上可能参与抗凋亡及泛素化途径。在多种肿瘤组织中低表达[9-11]，并与肿瘤分期、恶性程度、预后相关，并且通过PDCD5联合化疗，能够增强多种肿瘤细胞株[12-14]对多种凋亡刺激因素引起的凋亡效应。提高肿瘤细胞内PDCD5表达，单独不能对细胞产生明显的影响，但是加入诱导凋亡因素，能够增强诱导因素的功能；通过采用抗体封闭和转录后基因沉默方法，抑制内源性PDCD5蛋白的表达及功能，可以抑制PDCD5促进凋亡的功能[15-16]，结果提示PDCD5不是凋亡诱导剂，而是凋亡促进剂。PDCD5不仅能促进细胞凋亡，也能促进细胞副凋亡，出现胞浆空泡化，线粒体、内质网肿胀，但无DNA片段化、膜发泡、凋亡小体的形成，无caspase活化[17]。 3 PDCD5促进细胞凋亡机制 PDCD5可通过线粒体通路参与细胞凋亡。田辉凯等[18]通过PDCD5纯化蛋白与游离线粒体温浴后，发现PDCD5能够促进线粒体通透性转运孔（PPT）开放，线粒体肿胀，线粒体跨膜电位消失，细胞色素C释放，激活凋亡的线粒体通路，促进细胞凋亡。Chen LN等[16]通过PDCD5 siRNA方法使内源性PDCD5低表达后，能够使过表达Bax诱导的凋亡效应减弱，并且能够抑制细胞增殖。进一步研究显示， PDCD5低表达后，caspase-3活化几乎完全抑制，细胞色素C释放减少，Bax线粒体转位减少，提示PDCD5可能通过影响Bax线粒体转位，减少cytoC的释放，直接或间接抑制caspase-3活性，从而发挥其促进凋亡效应的作用。Xu L等[19]通过免疫共沉淀及荧光共定位证实PDCD5与Tip60存在直接相互作用，能够维持Tip60稳定性，增强Tip60乙酰化活性，促进组蛋白及P53 K120位点乙酰化，进而参与p53调控的基因表达（如Bax）；在病理条件下，PDCD5与Tip60可能共同参与DNA的损伤。 4 PDCD5参与副凋亡 副凋亡（Para-apoptosis）是以线粒体和内质网肿胀造成的胞浆空泡化为特征的程序化死亡[20]。与凋亡相比，Parapoptosis与凋亡形态学及生化机制上不同。细胞发生副凋亡时，细胞体积变大，细胞核无明显变化，电子显微镜下观察可见细胞内出现大量由线粒体和内质网肿胀形成的胞浆空泡。Sperandio等[21]的研究发现，副凋亡TUNEL检测是阴性的，无典型DNA片段化，无Caspase活化及Caspase产物的形成，Caspase活性抑制剂不能阻