奥曲肽对人卵巢癌细胞株SKOV3增殖影响实验地.pdfVIP

查堕查兰堡主堂竺堡壅 今为止发现的最重要的血管生成因子。它具有增加血管通透性、促进不同来源的内皮细 胞分裂增殖和血管构建及促使内皮细胞迁移等多种作用，以VEGF作为抗肿瘤血管生成治 疗的理想靶点已逐渐成为国内外学者的共识。OsadaRD]等的研究表明VEGF高表达的卵 巢癌患者生存率明显低于VEGF低表达者，降低VEGF的表达或许可抑制卵巢癌细胞生长， 从而延长患者生存率。 本实验通过观察奥曲肽对体外培养的卵巢癌细胞株SKOV3的生长抑制作用和对裸鼠 移植瘤重量、体积、VEGF表达及细胞周期分布的影响，探讨奥曲肽在体内外对入卵巢癌 细胞株SKOV3增殖的影响，希望为卵巢癌的治疗新途径作一探索。 2 第一章文献综述 第一章文献综述 ovarian 上皮性卵巢癌(epithelialcancer)是女性生殖道常见的三大恶性肿瘤之一， 卵巢癌的治疗通常采用外科手术和化疗的方法，目前现有方法均不能达到满意的效果，研究 者一直致力于探索一种新的途径或方法来提高治疗效果。近年来许多研究表明，生长因子如 抑素(Somatostatin，SST)可通过抑制这些生长因子的释放发挥抗肿瘤作用。 生长抑素是一种环状多肽类激素，首先从绵羊下丘脑中分离出来，后发现SST广泛 分布于人体的中枢神经系统、周围神经系统、神经内分泌细胞和诸如乳腺、前列腺、肾 脏等大多数人体器官组织，具有抑制激素分泌、调节神经传递及细胞增殖的作用。现在 认为SST对许多疾病如肿瘤、炎症、糖尿病、癫痫、早老性痴呆、帕金森病、亨廷顿舞 蹈病以及艾滋病的发生、发展以及防治具有重要的意义【4】。人工合成的生长抑素类似物 (Somatostatin 素相似的生理活性，且比天然的生长抑素作用更强大，半衰期更长。己证实奥曲肽可以 抑制实验性胰腺癌，前列腺癌，胃癌及各种内分泌肿瘤的生长【s1。有个别报道表明奥曲 肽配伍其他化疗药物应用于卵巢癌术后辅助化疗，能够增强化疗效果，提高化疗敏感性， 61。 增强机体抗肿瘤免疫，减少术后复发率，提高患者的生存质量i 一、生长抑素及其类似物与生长抑素受体 1．生长抑素及其类似物 经蛋白水解而来，虽然两者有相似的生物学活性，但其作用强度和组织学特性仍有一定 差异。由于天然SST生物学活性广泛，且在血浆中半衰期短(约3分钟)，故有许多人 工合成的类似物，选择性增强和延长SST某一生物学活性。这些类似物有6肽、7肽、8 肽、14肽等多个系列，具有代表性的有奥曲肽、伐普肽(Vapreotide，RC160)、兰瑞 肽(Lanreotide，BIM 工合成的生长抑素8肽类似物，也是第一个用于临床的生长抑素类似物，具有相对分子质 量小、高效、长效和选择性强的特点，目前临床和实验研究应用最多。 2．生长抑素受体 奥曲肽是通过与应答细胞膜上特异性的SST受体(SomatostatinReceptor，SSTR) 3 查查查兰婴主堂竺堡奎 垂体CH4CI细胞株上发现。随后则使用一系列其他的技术如结合反应、体外和体内的自 体放射、共价交叉反应、可溶性受体的纯化等，发现在大脑、胃肠道、垂体、内分泌肿 瘤和胰腺、肾上腺、甲状腺、。肾脏、免疫细胞、视网膜细胞都有SSTRI～5的存在【7，8】。 这五种不同亚型的SSTR固定表达于不同的肿瘤组织。尽管五种SSTR亚型都能通过腺甘 酸环化酶起作用，但研究发现五种亚型还可以分别参与不同的信号转导过程。一种肿瘤 亚型间还可以形成同源二聚体，从而形成一种具有不同功能的新受体，这就使得选择性 激活SSTR的途径及后续的胞内级联放大反应更具多样性f9】。SSTR各亚型之间，氨基酸序 前一类强得多。 二、SST的抗肿瘤作用机制 SST抑制肿瘤生长的作用机制具有多样性，包括通过SSTR介导发挥其直接抗肿瘤作 用；通过作用于机体影响促肿瘤生长的生长因子和激素的分泌；抑制肿瘤血管生成；使 肿瘤细胞周期阻滞及诱导肿瘤细胞凋亡等，发挥其间接抑制肿瘤细胞增殖的作用。 1．SSTR介导的直接抗肿瘤作用 SST与肿瘤细胞上G蛋白偶联受体结合，通过生长阻滞、诱导调亡或抗迁移