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远距离调控元件及遗传性疾病 　 作者：李亚　王丹　何浪　王玉明 【摘要】 　　组织和发育表达特异性基因通常具有高度复杂的表达调控模式。除启动子外，该类基因的正常表达尚需要其它调控元件参与。这些调控元件主要包括增强子和沉默子等，它们可位于距离转录基因很远的DNA序列中，甚至存在于与转录基因功能上不相关的邻近基因内。含有组织特异性转录因子结合位点的调控元件，通过参与调控相关基因的表达，促进组织器官的分化与发育。这种精确的调控机制一旦破坏，将导致疾病的发生。而且，某些调控元件的异常能导致临床表型与相应基因编码区突变截然不同的疾病。 【关键词】 增强子；启动子；沉默子 　 Abstract：Tissue-specific or developmental regulator genes often have highly complex expression patterns.In addition to the promoter,many other regulatory elements mainly including enhancer and repressor are required for such gene expression.These elements may extend long distances outside the transcriptional gene or even locate in unrelated neighboring genes.Such elements harboring sites for tissue-specific transcription factors can facilitate the differentiation and development of many tissues and organs by participating in the gene expression.Disruption of this precise mechanism can lead to disorder.Moreover,Mutations in some regulatory elements will be associated with clinical phenotypes distinct from any identified in coding-region mutations. Key words:enhancer；promoter；silencer 迄今为止，已知超过1500种基因与遗传性疾病的发生存在密切的关系［1］。除基因编码区突变外，转录调控序列的异常，也可扰乱基因的正常表达，破坏基因正常功能，从而导致疾病的发生［2］。远距离调控元件主要包括增强子、沉默子、隔离子等顺式作用元件，这些转录调控序列在调控组织和发育特异性基因表达中扮演着至关重要的角色［3］。深入探讨远距离调控元件的作用机制及其异常相关疾病的发病机理，对于该类疾病的预防、诊断和治疗具有十分重要的意义。 1 远距离调控元件 1.1 远距离调控元件的概念 组织和发育特异性基因的表达，除启动子、启动子上游元件和终止子等基本调控元件外，通常还需其它类型的顺式作用元件参与，这些元件主要包括①加强基因转录的增强子；②抑制转录的沉默子；③能防止邻近阻遏状态的异染色质或活化状态的常染色质向侧翼扩散的隔离子［4］；④结构更复杂且跨度更大，能克服异染色质沉默效应，促进同一位点内多个基因协调表达的位点控制区（LCR）等。和启动子不同，上述组织和发育特异性表达基因特有的转录调控序列通常无距离和方向限制，可位于转录基因的上、下游；甚至存在于远离转录基因的DNA序列中［5］；许多还分布于与转录基因功能上不相关的邻近基因内含子中［6］；由此称之为远距离调控元件（以下简称元件）。 1.2 远距离调控元件的产生 元件所调控的基因主要编码一些组织特异性转录因子和发育信号分子，在发育的不同阶段，这些基因视机体的需要而表达，从而在细胞、组织器官的分化、形成中发挥着关键作用。必须指出，元件的获得是物种在长期进化过程中，通过自然选择而非人工方式实现的［6］。元件的获得主要有两种途径，①随机的序列突变和基因组DNA片段插入［7］，②基因重复后的分化［3］。而且，与此相关的染色体运动和重排常造成元件嵌入到邻近的其它基因内含子中，这些邻近基因通常是一些组成性表达或者是与被调控基因功能上不相关的基因［8、9］。一般来讲，进化过程中产生的新元件，只要能与启动子相互作用而不干扰基因原有的表达调控体系，并能使物种保持进化上的优势，即可在物种基因组中固定下来。另外，通过与原有的元件协同作用，新元件还可优化基因的表达，赋予物种选择