核苷类药物治疗慢性乙型肝炎临床探究探析.docVIP

核苷类药物治疗慢性乙型肝炎临床探究探析 　【摘要】 目的 探讨核苷类药物治疗慢性乙型肝炎的疗效、存在的问题及其防治对策。方法 分析Lamivudine(拉米夫定、贺普丁)Adefovir（阿得福韦）、Entecavir（恩替卡韦）、Telbivudine（替必夫定）四种物核苷类药治疗慢性乙型肝炎临床疗效以及应用中可能出现HBV的基因变异的情况，提出如何合理使用核苷类药物，如何减少HBV的基因变异和防治对策。结果 核苷类药物临床应用具有快速降低乙型肝炎病毒的载量，改善肝脏组织学病变，促进肝脏功能的恢复，临床应用应严格掌握适应证，定期进行医学随访，对可能出现HBV的基因变异的病例，需及时更换抗病毒药物。结论 慢性乙型肝炎抗病毒治疗是一个重要环节，核苷类药物是目前治疗慢性乙型肝炎抗病毒行之有效的药物。 【关键词】 慢性乙型肝炎； 核苷类药物； 临床应用 一般认为乙型肝炎病毒（CHB）本身致病性有限，机体的免疫功能（主要是细胞免疫）在清除病毒的过程中造成的免疫病理损伤，导致肝脏细胞病变、坏死，临床出现一系列症状和血清学的异常，但是在疾病的自然发展中及抗病毒药物清除病毒过程中均可发现病毒水平和人体免疫力有相关性。康复时，先出现病毒下降，再出现临床病情缓解；病情复发时，则先出现病毒水平上升，然后出现病情加重。这说明病毒作为免疫应答的靶抗原，在决定病情发展过程中起了重要作用，所以乙型肝炎的抗病毒治疗是一个重要环节。 临床研究发现：HBV在人体存在的形式是以野生株与各种变异株混合存在，在机体的免疫压力下或抗病毒药物治疗过程中，HBV容易发生变异，目前国内外使用的各类抗病毒治疗药物，只能抑制HBV的复制，而不能清除病毒，这给临床的治疗带来很多的困难，因此，目前慢性乙型肝炎的治疗存在着长期性、艰巨性和复杂性，但同时又具有可治性。其治疗的主要目标是清除或持久地抑制HBV复制；而短期目标是：(1)减轻肝脏炎症;(2)预防肝纤维化和/或肝功能失代偿;(3)确保HBV-DNA消失和ALT复常；远期目标是：(1)防止ALT反弹导致肝功能失代偿；(2)防止进展为肝硬化和/或HCC；(3)延长患者生存时间。 近年来，随着核苷类药物，如：Lamivudine(拉米夫定，贺普丁)、Adefovir（阿得福韦）、Entecavir（恩替卡韦）、Telbivudine（替必夫定）等的不断问世，在慢性乙型肝炎的治疗中，取得了明显的疗效。我们在临床用药过程中，体会到：这些核苷类药物临床使用方便，治疗过程中，血清HBV-DNA的载量可迅速下降，肝功能ALT、AST恢复正常，肝脏组织学的病变也明显改善。但由于这些核苷类药物只能抑制HBV的复制，而不能清除病毒，给临床带来难题-停药困难。因此，必须长期用药，定期随访观察。 现就核苷类药物临床如何合理用药？笔者谈谈个人的一点体会。 1 核苷类药物临床使用时，应严格掌握适应证 (1)血清ALT≥2×正常值上限（ULN），或反复升高6个月以上。（2）HBeAg阳性或HBeAg阴性的慢性肝炎。（3）HBV-DNA≥105copies/ml（HBV-DNA≥20000IU/L）。 CHB本身致病性有限，当机体的免疫处于活跃状态时（主要是细胞免疫），TLC则主动地攻击感染HBV的肝细胞，造成肝细胞变性、坏死，出现一系列临床表现，临床医生应把握时机，积极治疗；当机体的免疫处于耐受状态时，即便血清HBV-DNA≥105copies/ml，也毋需抗病毒治疗。我们曾遇到1例病人，男性，28岁，在某医院体检时，发现HBV-M阳性，HBV-DNAgt;109copies/ml，血清ALT正常，医生给予Lamivudine100mg/d，治疗过程中，HBV-DNA无明显变化，1年后ALT升高达395U/L，HBVYIDD阳性，提示HBV变异。我们在临床实践中对病人进行抗病毒治疗时，部分病人ALT升高达2000 U/L，TBIL高于50μmol/L，在使用核苷类药物时，并不一定要等到胆红素下降才开始治疗，只要是HBV-DNA≥105copies/ml就应积极地采取抗病毒治疗，因为核苷类药物能迅速地抑制HBV的复制，从而减轻免疫细胞对肝脏的损伤，有利于患者病情的恢复。 2 核苷类药物治疗慢性乙型肝炎的疗效评估 目前国内上市以及即将上市的核苷类药物，对HBV的复制均有明显抑制作用。现就四种核苷类药物治疗慢性乙型肝炎48周终点时疗效比较见表1及图2~5。 表1 四种核苷类药物治疗慢性乙型肝炎48周疗效比较 图1 拉米夫定治疗的抗药性逐年发生率 图1显示：Lamivudine治疗1年抗药性为24%，4年达70%。 HBV的基因变异多发生在Lamivudine治疗6~8个月以后，为减少HBV的基因变异