“癌复康”对乳腺癌新辅助化疗中获得性多药耐药相关基因的影响.docxVIP

广州中医药大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是个人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经特别加以注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明并致谢。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名勉撞日期：ａ７年ｖ月；。同关于学位论文使用授权的声明本人完全了解广州中医药大学有关保留使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门机构送交论文的复印件和电子版，允许被查阅和借阅。本人授权广州中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复印手段保存和汇编本学位论文。（保密论文在解密后应遵守此规定）论文作者签名ｉ叁蕴论文导师签名日ｇｑ．－ｏ年Ｕ月；。日“癌复康’对乳腺癌断辅助化疗中获得性多药耐药相关基因的影响引言乳腺癌是对化疗比较敏感的实体瘤之一。化疗在乳腺癌的综合治疗中起着不可替代的作用，而多药耐药性（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）是导致乳腺癌化疗失败的重要原因。所谓ＭＤＲ即肿瘤细胞在对一种化疗药物产生耐药的同时对结构不同、作用机制迥异的另一些抗肿瘤药物亦产生交叉耐药性。化疗是乳腺癌重要的治疗方法之一，据近年来受重视的化疗方案疗效统计，化疗对乳腺癌的有效率为３４．５％～６３％，也就意味着有３７％～６５．５％的乳腺癌患者并未从中受益。进一步研究表明，其对化疗的耐药是导致这一结果的重要原因之一Ⅲ。因此探索如何增强对初始化疗耐药的肿瘤对化疗的敏感性以及如何减少肿瘤在化疗过程中产生获得性多药耐药进而提商化疗治疗乳腺癌的疗效具有极其重要的意义。目前研究表明肿瘤的ＭＤＲ的产生的主要机制是跨膜转运泵基因的扩增或过表达。跨膜转运泵是一些跨膜蛋白，它们同属于ＡＴＰ结合转运蛋白超家族（ＡＴＰ－ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ），也称ＡＢＥ家族。最具有代表的有Ｐ糖蛋白（Ｐ—ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，ｐ－ｇｐ）、多药耐药相关蛋白（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ—ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＲＰ）及肺耐药相关蛋白（ｔｈｅＬｕｎｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｐｒｏｔｅｉｎ，ＬＲＰ）”１。除此之外，谷胱甘肽一Ｓ一转移酶Ⅱ亚型（ＧＳＴ一Ⅱ）的过表达或活性增加也可导致ＭＤＲ产生。肿瘤细胞中Ｐ—ｇＰ的表达可使细胞在ＭＤＲ型药物诱导下产生多药耐药性，其表达水平也可能成为临床化疗中一个有用的预测指标ｏ“１；ＭＲＰ在乳腺癌组织中的表达水平较高，表达率为５０％－７０％”１。在复发性乳腺癌，ＭＲＰ的表达明显高于初治乳腺癌。乳腺癌组织中ＭＲＰ的表达与ＭＤＲｌ的表达存在相关性”１。ＬＲＰ可以在几乎所有类型的肿瘤细胞中过量表达。Ｐｏｈｌ等以ＩＨＣ法检测９９例乳腺癌组织，发现ＬＲＰ高表达者占２ｌ％，中度表达者４７％，低水平表达２０％，仅１２％无表达”１。谷胱甘肽一Ｓ一转移酶（ＧＳＴ）是一多基因家族。其中，ＧＳＴ－“在乳腺癌中表达率最高，与ＭＤＲ的关系也最密切０１。因此目前存在的问题是：能否通过对上述肿瘤标志物的表达过程进行调控从而干预肿瘤对化疗的耐药。扶正解毒是中医药治疗肿瘤，特别是在肿瘤化疗中最常用的方法，临床与实验研究均表明具扶正解毒作用的单药与复方对化疗具有减毒增效的作用”’。“”。人们运用中药干预来抑制肿瘤多药耐药产生为中医药治疗肿瘤开拓了新的领域，研究表明我国传统中药砒霜，发现有逆转ＭＤＲ的作用，且毒副作用小，逆转作用明显“”。据目前研究，我们可以得出这样的结论：１）中药可以抑制肿瘤多药耐药的产生，主要集中在中药单体研究方面，而中医药临床治疗恶性肿瘤的复方制剂较少涉及；２）中药抑制多药耐药的产生其可能机制是通过调控多药耐药基因蛋白的表达来实现的；３）目Ｊ；｛『的研究多集中在体外实验研究方面。这就为我们带来一个深刻的课题，Ｉ临床最常用的重要复方制剂能否在体内通过调控肿瘤多药耐药基因蛋白表达来干预ＭＤＲ的产生呢？蒽广州中医药大擘２００７届硕士生学住论文环类抗肿瘤药物是化疗药物中的代表药物，也是新辅助化疗常用药物之一，研究表明该类药物可诱导肿瘤的ＭＤＲ“”。“癌复康”为全国著名乳腺病专家林毅教授经过多年的ｌ临床经验积累研制而成的中药复方制剂，广东省乳腺科运用含葸环类药物化疗方案配合“癌复康”口服进行乳腺癌新辅助化疗，取得了显著疗效。本课题从Ｐ—ｇＰ、ＬＲＰ、ＧＳＴ一Ⅱ等基因蛋白表达进行中药复方“癌复康”对乳腺癌化疗患者获得性多药耐药（ＭＤＲ）的研究，试图探索出中药“癌复康”对乳腺癌在含蒽环类药物方案化疗过程中产生获得性多药耐药的影响；其结果有助于为中医药对化疗之“减毒增效”的论点提供中药实验室依据并阐释其可能机制。同时拓展中医药治疗乳