N-乙酰半胱氨酸对高血压心脏重构影响.docxVIP

南京医科大学硕士学位论文％］ａｎｄｃｏｌｌａｇｅｎｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎＬＶ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓＡｎｔｉ—－ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅａｎｄａｎｔｉ??ｃａｒｄｉａｃｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓ０ＩＩｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｒａｔｓｂｙＮＡＣｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ，ｗｈｉｃｈｍａｙｂｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｆｃａｒｄｉａｃｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅａｎｄｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅｏｆＭＭＰ－２ａｎｄＭＭＰ－９ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．ＫｅｙＷｏｒｄｓＮ－ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ，Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＣａｒｄｉａｃＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇ南京医科大学硕士学位论文前言随着Ａ．４ｒＪ生活水平的不断提高，高血压的发生率也逐年增加，由１９５９年的５．１１％增加至２００２年的１８．８％，到２００２年我国的高血压病人达１．６亿，比１９９１年增加７０００万，因此也将每年的１０月８日定为高血压日．不同类型降压药物对高血压的心血管重构影响不同，但都各有缺点，血管紧张素转换酶抑制剂可减缓甚或逆转重构，但副作用较多；母受体阻滞剂由于其对心率及血压的影响而存在明显不足；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及内皮素受体拮抗剂尚待积累更多资料。血管扩张剂如肼苯哒嗪有效降低血压的同时，对心血管重构的继续进展并无明显影响，可能与这些药物间接激活某些参与心血管重构的体液内分泌因素，如交感肾上腺素能系统有关。所以临床需要一种毒负作用小、且具明显缓解并口逆转高血压心脏重构的药物．已有研究显示抗氧化剂Ｎ－Ｅ，酰半胱氨酸极具潜力，但还未用于临床。ＮＡＣ的主要机制是将细胞外胱氨酸还原为半胱氨酸，或作为巯基源作用于细胞内。作为巯基源，ＮＡＣ刺激谷胱甘肤（ＧＳＨ）合成，提高谷胱甘肽巯基转移酶的活性，阻止异物的生物转化促进肝脏解毒，并可清除自由基的强亲核基团．ＮＡＣ作为溶粘蛋白剂，其巯基作用于粘蛋白的二硫键，把粘液分解为缺乏粘性的小单位．ＮＡＣ还可以刺激纤毛作用和胃肺迷走反射，清除呼吸道的粘液。研究显示ＮＡＣ通过＝壤键的断裂降低血浆高半胱氨酸舜口脂蛋白的水平，补充６南京医科大学硕士学位论文谷胱甘肽氧化还原系统对抗局部缺血和再灌注损伤，增强硝酸甘油活性从而有益于心血管疾病的治疗【ｌ】．有研究显示ＮＡＣ补充孤立心肌细胞内谷胱甘肽，可消除ａ－ＴＮＦ对心脏的有害作用【２】。ＭａｒｉｅＢｏｕｒｒａｉｎｄｅｌｏｕｐ【３１等通过一氧化氮合酶阻滞剂Ｎ．硝基．Ｌ前氨酸（Ｌ－ＮＡＭＥ）和高盐（ＨＳ）介导的高血压大鼠模型，喂养ＨＳ／Ｌ－ＮＡＭＥ４周后致使血压和低盐组相比显著升高，血浆甜肿瘤坏死因子浓度显著升高，左心室短缩短率显著降低，超声心动图显示左室后壁肥厚，经过六周ＨＳ／ＬＮＡＭＥ喂养的大鼠，左室功能进一步恶化．通过对血浆棚浓度与心脏短轴缩短率及心脏谷胱甘肽含量的分析发现，血浆ａ—ＴＮＦ浓度与心脏短轴缩短率的降低及心脏谷胱甘肽的缺乏显著相关．然而，在５－６周给予ＮＡＣ７５ｍｇ／ｄ的亚组，有效补充了心脏谷胱甘肤含量，虽对高血压没有影响，未能缓解心腔的扩大，但使血浆ａ－ＴＮＦ浓度达正常水平，明显增加了短轴缩短率，限制左室后壁的肥厚，并且减少了左室的重构和功能的失常，降低了基质金属蛋白酶．２和基质金属蛋白酶．９的激活，有效阻止了胶原在左室组织的沉积．这充分显示了ＮＡＣ对心脏收缩的保护作用，限制高血压心脏的肥厚，阻止心脏血管周围扣间质的胶原沉积和纤维化，减缓高血压大鼠心脏重构的进程，有效的保护了心脏功能．但由于这在高血压心脏重构还是＿今新的领域，国内外这方面的研究相对较少，所以还需要更多的研究来显示ＮＡＣ对高血压心脏重构的重要作用。ＮＡＣ作为抗氧化剂、自由基清除荆及谷胱甘肽合成的前提，在７南京医科大学硕士学位论文各系统的多种疾病中已经得到了广泛的应用，但治疗高血压心脏重构的研究还只是停留在动物实验。ＮＡＣ减缓心脏重构进程的机理还未清楚，还需要大量的实验来进一步阐明，但作为一种无毒负作用的药物及ＮＡＣ在心血管系统的众多作用我们不难看出它在高血压心脏重构治疗方面的潜在作用，本试验通过观察Ｎ－乙酰半胱氨酸对高血压大鼠心脏重构的影响，并研究其相关作用机制．南京医科大学硕士学位论文对象与方法１．对象２５０—３００ｍｇｓＤ雄性大鼠６５只，由中科院上海实验动物中心提供，标准饲料和自来水喂养，饲养在恒温（２２＋２。Ｃ）、恒湿（５５４－５％）、人工光照明暗各１２小时的安静饲养室内。实验动物随机分为四周组和八周组，四周组分手术组（Ｎ＝１５，只结扎腹主动脉而不给于ＮＡＣ药物干预）和假手术组（Ｎ＝１０，只开腹而不结扎腹主动脉）；八周组进一步分为分手术组（Ｎ＝１５）、假手术组（Ｎ＝１０）和手术＋ＮＡＣ组（Ｎ＝１５，结扎腹主动脉并给予ＮＡＣ７５ｍｇ／ｄ，持续四周）