吡格列酮对高脂血症大鼠血浆PAI-1水平%2f血管内皮细胞功能影响.docxVIP

山西医科大学硕士学位论文前言近年来，糖尿病的发病率越来越高，血管并发症是糖尿病患者致残和致死的主要原因。常常在疾病早期就有器官的损害，严重影响糖尿病患者的生存质量，虽然有许多方法用于治疗这一疾病的并发症，但临床追踪的结果很令人失望。因此，需要寻找新的化合物来减少和糖尿病有关的血管性疾病的发生。对于２型糖尿病来说，在糖耐量减低期或以前就有明显的胰岛素抵抗…。大量研究表明，ＩＲ患者的心血管疾病的发病率和死亡率都显著高于非ＩＲ人群…．有人认为，胰岛素抵抗是独立于包括空腹血糖和血脂水平等其他危险因子的动脉粥样硬化和心血管事件的预报因子…。研究证明，与凝血，纤溶功能异常有关…。研究证明，与胰岛素抵抗相关的肥胖和２型糖尿病患者都出现凝血和纤溶系统的功能紊乱。纤溶功能下降是多种血栓性疾病的发病机制之一。血浆纤溶酶原激活物抑制剂一１（ＰＡＩ一１）是一种单链糖蛋白，属丝氨酸蛋白酶抑制剂，主要来源于内脏及皮下的脂肪组织、血管内皮和肝脏。是体内重要的纤溶酶原活化抑制因子…。ＰＡＩ一１约占纤溶系统抑制物活性的６０％。ＰＡＩ一１活性的升高阻碍细胞外基质和纤维蛋白降解，促进血管内皮增厚，促进胶原沉积，胆固醇积聚和血管平滑肌增生，从而加速动脉粥样硬化和血栓的形成…。ＰＡＩ－Ｉ已成为静脉血栓的独立危险因子。ＰＡＩ一１水平／活性的变化对血循环中纤溶活性变化起重要作用，是临床血栓性疾病的重要危险因素。胰岛素抵抗下，血浆ＰＡＩ－Ｉ水平的增加是样硬化，冠心病，脑血管病等疾病发生的共同土壤。血管内皮是众多疾病危险因子作用的靶器官，其功能失调则构成上述疾病的病理基础…．大量研究发现，内皮功能紊乱发生在胰岛素抵抗的早期，并预示着未来心血管疾病的发生…，内皮功能紊乱增加了心血管系统疾病发生的危险，同时如果改善内皮功能紊乱可以降低２型糖尿病大血管并发症的发生率和死亡率，内皮功能紊乱的严重程度与胰岛素抵抗呈平行递增的关系…。。内皮功能紊乱发生的机制是由于胰岛素抵抗状态下游离脂肪酸，ＴＮＦ—ａ及氧化的ＬＤＬ的增加；氧化应激，ＨＤＬ胆固醇的减少及高血压，高血糖的作用。因此，Ｅｃ功能障碍可导致高血压、血栓形成、脂质紊乱等代谢障碍性疾病的发生和积聚，从而导致Ａｓ的发生。胰岛素抵抗下，多种代谢紊乱可导致血浆ＰＡＩ一１的升高，所以，在胰岛素抵抗早期，改善Ｅｃ功能和降低ＰＡＩ一１水平对预防ＡＳ、血栓性疾病的发生有重要意义。ＰＰＡＲｓ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，过氧化物体增殖物激活受体），是一类配体调节的转录因子，属于核受体超家族的成员。研究表明，ＰＰＡＲｓ是调节脂质代谢、脂肪合成、胰岛素敏感、炎症反应、细胞生长和分化的重要因子一。，与心血管疾病、糖尿病、脂质代谢、某些肿瘤细胞的生长及代谢综合症等有密切关系…。。ＰＰＡＲｓ家族由ＰＰＡＲａ、ＰＰＡＲ８／６和ＰＰＡＲＹ三种核受体组成。其中，ＰＰＡＲＹ主要表达在巨噬细胞、内皮细胞及血管平滑肌细胞，在血管、心脏组织均有表达，参与调节炎症、细胞凋亡、平滑肌迁移、增殖与动脉粥样硬化等病理过程…。。ＰＰＡＲｓ存在多种配体和激活物，山西医科大学硕士学位论文ＴＺＤｓ（噻唑烷二酮类药物，胰岛素增敏剂）是ＰＰＡＲＹ高选择性、高亲和性激动剂，毗格咧酮（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ，ＰＩｏ）为其中之一，毗格列酮是应用于临床的口服降糖药，可有效降低患者的胰岛素抵抗。其作用机制是高选择性的激动ＰＰＡＲＹ，ＰＰＡＲＹ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。而吡格列酮也能够较好的调节血脂水平［１４］●因此，本试验的目的在于：（１）观察脂代谢紊乱并伴有早期胰岛素抵抗时大鼠血浆ＰＡＩ一１水平和血管内皮细胞功能的变化。（２）观察ＰＰＡＲ（过氧化物体增殖物激活受体）激动剂吡格列酮的应用，对这些变化所产生的影响。（３）并分析这些变化的潜在机制。２材料与方法１．主要试剂和仪器猪胆盐（ＰｉｇＢｉｌｅＳａｌｔ）：北京奥博星生物技术责任有限公司产品，含胆酸钠≥６５％长寿花纯正玉米油：邹平三星油脂工业有限公司吡格列酮：连云港德源药业有限责任公司血糖（ＦＰＧ），总胆固醇（ＴＣｈ），甘油三脂（ＴＧ），低密度脂蛋白（ＬＤＬ）试剂盒：北京中生生物工程高技术公司产品；“碘胰岛素（５ＩＩｎｓ）放射免疫分析药盒：中国原子能科学研究院产品：ＰＡＩ—ｌ药盒由上海太阳生物技术有限公司提供。去氧肾上腺素（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ，ＰＥ）；乙酰胆碱（Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ＡＣｈ）；亚硝酸钠（ＮＡＮ０２）；血管环张力换能器（Ｐｏｗｅｒｌａｂ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）：器官浴管（ＭＬ０１４６Ａｕｔｏｍａｔｉｃｏｒｇａｎｂａｔｈ。Ｓｐａｉｎ）Ｓ／ＳＥ１００２３酶标仪：ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ公司７２１－１００型紫外分光光度仪：上海第三分析仪