新型HIF-1抑制剂三白脂素-8衍生物LXY6099的抗肿瘤作用.pdfVIP

·622 · 药学学报 ActaPharmaceuticaSinica2014，49(5)：622—626 新型 HIF．1抑制剂三 白脂素．8衍生物 LXY6099的抗肿瘤作用 来芳芳，刘晓宇，牛 非，郎立伟，谢 平，陈晓光 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050) 摘要：为了发现新的以HIF一1为靶点的小分子抑制剂，并研究其抗肿瘤作用，本研究首先对三 白脂素-8的结 构进行修饰，然后通过基于报告基因的HIF．1抑制活性筛选得到有效化合物，最后通过体外 MTT实验和体内裸 鼠异体移植瘤等方法验证化合物的抗肿瘤作用。结果表明，筛选得到的新型衍生物 LXY6099对 HIF．1具有明显 的抑制作用，Ic。为2．46x10 。mo1．L (比母体化合物低 100倍左右)；对多种人源肿瘤细胞的生长均具有 良好的 抗增殖作用，能有效抑制人源乳腺癌 MX．1的生长 (抑制率达到44．58％)。结果提示，LXY6099作为一个结构新 颖的HIF．1抑制剂，在体内外均具有一定的抗肿瘤作用。 关键词：缺氧诱导因子：抗肿瘤；三 白脂素．8衍生物；抑制剂 中图分类号：R965 文献标识码：A 文章编号：0513-4870(2014)05—0622．05 A novelHIF．1inhibitor—manassantinA derivativeLXY6099 inhibitstumorgrowth LAIFang．fang，LIUXiao—yu，NIU Fei，LANG Li—wei，XIEPing，CHEN Xiao—guang (StateKeyLaboratoryofBioactiveSubstancesandFunctionsofNaturalMedicines，InstituteofMateriaMedica, ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100050，China) Abstract：Hypoxia-induciblefactor一1(HIF-1)isakeytranscriptionfactoronhypoxiaresponsesin mammaliantissues． HIF．1playsasapositivefactorinsolidtumorandleadstohypoxia—drivenresponsesthat enhance itsdownstream geneexpression fortumotgrowth and surviva1． LXY6099wasobtained by the structuralmodificationandoptimizationofmanassantinA rMA)asahighpotentHIF．1inhibitor． Antitumor activityofLXY6099wasobservedinthisstudy． LXY6099withanIC50valueof2．46x10 molL· showed moresensitiveinhibitionactivitytoHIF．1thanthatofMAdetectedbyreportergeneassay(100folds)。 It showed strong inhibition on thegrowth ofhuman solid tumorcelllines． Furthermore．LXY6099 exhibited significantantitumoractivityagainstestablishedhumantumorxenograftsinnu／numicewithtreatmentofMX一1 breastcancer． Thus．LXY6099asanovelHIF．1inhibitorcouldbefurtherdevelopedintoanti-canceragents． Kevwords：hypoxia．induciblefactor．1：antitum