将胚胎干细胞分化为造骨细胞和破骨细胞之研究及应用-csmuedutw.pdfVIP

第九章第九章 ：將胚胎幹細胞分化為造骨細胞和破骨細胞之研究及應用：將胚胎幹細胞分化為造骨細胞和破骨細胞之研究及應用 第九章第九章 ：：將胚胎幹細胞分化為造骨細胞和破骨細胞之研究及應用將胚胎幹細胞分化為造骨細胞和破骨細胞之研究及應用 前言前言 前言前言 骨頭是特化的結締組織 ，兼具延展性及機械強度，具有各式各樣生理功能， 包括提供骨骼肌附著及支持 ，保護重要臟器免受外力傷害，並且有重要的生理代 謝功能 。骨骼系統的礦物質基質是主要的離子儲存場所，特別是鈣和磷。骨骼系 統包含兩種最主要的細胞 ，也就是造骨細胞和破骨細胞，這兩種細胞和細胞外基 質連結 ，形成骨骼系統。細胞外基質則包括有機性及無機性兩種，有機性的細胞 基質有例如 ：fibronectin 或生長因子，或是膠原蛋白第一型、第三型等等，無 機性的細胞外介質 ，例如氫氧磷灰質結晶（hydroxyapatite crystals）等等。 骨骼系統會進行循環性的再塑作用 ，用以因應外在機械壓力之改變，並維持 鈣和磷的恆定 ，而這種循環性的再塑作用由生骨作用和破骨作用之間的平衡取得 控制 ，由上述的生骨細胞和破骨細胞負責。生骨細胞由骨髓的基質幹細胞（MSC； Mesenchymal Stem cell）分化而來 ，中間過程先經過幾個分化階段，形成前驅 細胞 ，再由前驅細胞分化為造骨細胞，最後再逐漸分化為骨骼細胞。造骨細胞的 特性是胞內有很多內質網和游離的核糖體 ，這些細胞學上的特徵代表造骨細胞具 有高度的蛋白質合成活性 。 造骨細胞和骨髓細胞是由 gap junctions 連結成一個細胞網路 ，讓骨骼表面 和礦物基質之間可以順利溝通 。骨質鬆化則由破骨細胞調控，破骨細胞是由骨髓 中的造血前驅細胞分化而來 ，這些前驅細胞有多核、高度極化，且含大量的粒線 150 體等特徵 ，會將礦物質吸收，方法是以其細胞表面和礦物基質形成折疊面，並分 泌氫離子 ，使礦物質溶掉，並將有機的基質成分以酸性蛋白酶分解掉。Frost 於 1969 年首先証明造骨細胞和破骨細胞在時間上和空間上的密切連結 ，而且它們 之間的連結受到 gap junctions、細胞激素 、生長因子、維生素和內分泌的調控， 一旦這個連結失去平衡 ，會導致骨骼增生或是骨質疏鬆。 胚幹細胞早期囊胚的內細胞團所建立 ，其特性為多能性，可分化為各式各樣 的細胞 ，且可以大量擴充，用以作為造骨細胞或是破骨細胞的研究材料可說是很 適合 ，特別是最早期的分化過程，以胚幹細胞來研究才能提供適當資訊。 以下，我們就將胚幹細胞 分化為造骨細胞或是破骨細胞目前的研究狀況作一 簡介 ，並且提供日後應用的一些思考。 將胚幹細胞將胚幹細胞 分化為造骨細胞分化為造骨細胞 將將胚幹細胞胚幹細胞 分化為造骨細胞分化為造骨細胞 造骨細胞在正常胚胎發育過程中是由中胚層所分化 ，具有細胞外基質堆積 （主要是第一型膠原蛋白）及礦物質堆積的能力 ，並且在破骨細胞相鄰時，會分 泌 IL-6、RANKL（receptor activator of nuclear factor kappa B ligand）， 或是前列腺素 E2，刺激破骨細胞進行骨質吸收 （疏鬆化），另外 ，造骨細胞也會 分泌 MMPase（基質金屬蛋白酶 ），是直接參與破骨過程的證據 。 在一般造骨過程中 ，約有10～20％造骨細胞會被包埋在骨中 ，最後分化為 骨細胞 。研究幹細胞分化為造骨細胞有兩個重要原因，第一，大量的造骨細胞是 151 以組織工程進行再生醫學治療所必需的 ；第二，具備造骨細胞分化的調控知識之 後，可望讓我們應用在處理骨癌或是骨質疏鬆的病理狀況 。 最常進行的造骨細胞分化實驗是以其前驅細胞株 ，例如MC3T3 細胞作為研究 材料 ，或者是由骨髓基質幹細胞、脂肪組織 、胎盤、軟骨組織所分離的初代培養 細胞為研究材料 ，這些不同的研究模式讓我們知道造骨細胞是如何分化的，並且 讓許多研究者分離出重要的調控因子 。特別是骨髓的基質幹細胞（mesenchymal stem cell；MSC），將其分化完成後可望修補病人自己的骨頭損傷 ，促進骨折癒 合，另外 ，目前也有移植MSC 讓骨質疏鬆的兔子長出再生骨的報告 ，可謂潛力無 窮。