特异性磷酸二酯酶III抑制剂心血管效应探究进展.docVIP

特异性磷酸二酯酶III抑制剂心血管效应探究进展 　　环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）是细胞内第二信使，对于细胞活动起着重要的调节作用。其浓度的调节主要由核苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶（PDEs）的水解作用之间的平衡决定。PDEs在人体内分布广泛，生理作用涉及多个研究领域。研究发现，PDEs家族至少包括11种成员，主要分布于心肌、平滑肌、血小板及血细胞、腺体等细胞内。其分类主要根据对底物作用的特异性、选择性，抑制剂的敏感性和钙/钙调素的依赖性决定[1、2]。近年来，非选择性PDEs抑制剂的抗炎、对免疫系统的调节作用日益引起人们的关注。研究发现PDE抑制剂（PDEI）的抗炎作用与其PDE的抑制活性有关。而选择性PDE抑制剂作为新的治疗靶点，引起众多学者广泛的关注，成为一个新的研究热点。有人预测，在将来可能分离出20～30种PDEs同功酶，每一种同功酶抑制剂可以通过特异性抑制不同组织和细胞的同工酶，以发挥特异性的调节机制，达到不同的治疗目的。下面就近年来关于PDE抑制剂Ⅲ（PDEⅢ）在循环系统的相关研究作一综述。 1 PDE同功酶家族及特点 目前，了解PDE 最多的同功酶是PDEIα 、PDEⅠβ、PDEⅡ、PDEⅢ、PDEⅣ、和PDEⅤ 。当外来信号经跨膜传递并引起一系列生理反应使核苷酸环化酶激活后，cAMP和cGMP产生，PDEs家族的使命便是使之水解失活为5单磷酸核苷（5monophosphate nucleoside，5AMP）。核苷酸环化酶的合成和PDEs水解失活之间的平衡决定了第二信使cAMP和cGMP的浓度。值得注意的是[3、4]，cGMP不但被PDEs水解，而且能调节一些PDEs活性，如PDEIα对环磷酸鸟昔（cGMP）的亲和力远高于环磷酸腺苷（cAMP），对cGMP水解作用强；PDEⅠβ对cAMP和eGMP亲和力相同；PDElI与cAMP和cGMP亲和力均较低，此酶水解cAMP 的活性被高浓度的cGMP 激活；而PDE Ⅲ可被cGMP抑制，PDEⅣ对cGMP不敏感， 因对cAMP亲和力远高于cGMP.而被称为cAMP特异性PDE；PDEⅤ因对cAMP 亲和力远低于cGMP ，而被称为cGMP特异性PDE。有人预测，在将来可能分离出20～30种PDE同功酶，每一种同功酶抑制剂可以通过特异性抑制不同组织和细胞的同功酶， 发挥特异性的调节机制，达到不同的治疗作用。目前已经证明[5]，选择性PDEⅢ 和PDEⅣ、PDEIll/PDEⅣ抑制剂具有扩张支气管、抗炎和抗过敏的作用。其中PDEⅢ抑翩剂的强心作用最强，临床研究及应用最广泛。 2 选择性PDE抑制剂的种类 3 PDEⅢ抑制剂作用机制的研究 许多实验研究表明，磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）能够选择性的抑制心肌细胞内的PDEs，增加细胞内环磷酸苷（cAMP），改变细胞膜内外钙离子的运转，增强心肌收缩力，对血管平滑肌有直接松弛作用，在治疗充血性心力衰竭（CHF）和扩血管等方面正在发挥越来越重要的作用。在美国等国家，经静脉注射PDEⅢ抑制剂已被广泛用于改善心力衰竭患者的心脏功能，并在术前和术后用于心外科手术患者，在我国也正在引起重视。此外对PDEⅢ抑制剂治疗心衰的机制还有其他看法。 3.1抑制细胞因子的产生 细胞因子具有广泛的生理学特性，在中毒性休克和严重充血性心衰中其血浓度增高，具有抑制心肌收缩力等心血管效应。Endres[8]等研究了PDEⅢ抑制剂对人单核细胞合成肿瘤坏死因子α（TNF-α）的影响，结果表明PDEⅢ抑制剂以浓度依赖方式抑制TNF-α的合成，这种抑制作用通过cAMP来调节。Matsumori[9]等研究了PDE抑制剂对大鼠心脏分泌TNF-α的影响，同时研究了大鼠左心室在脂多糖诱导下TNF-α的分泌。结果表明，PDEⅢ抑制剂中氨力农、pimobendan、vesarinon均能抑制TNF-α的分泌。这些药物对IL-Iβ和IL-6也有不同的调节作用，氨力农和pimobendan增加IL-1β产生，而vesnarinon并不增加；氨力农对IL-6影响较小。这些结果提示，PDEⅢ抑制剂有效治疗心衰与不同程度抑制TNF-α等细胞因子有关。 3.2 抑制一氧化氮的过度产生 Matsumori[10]研究了PDEⅢ抑制剂中氨力农、pimobendan、vesarinon和环磷酸腺苷类似物8Br-cAMP对脂多糖诱导的巨噬细胞诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的影响。结果显示这三种正性肌力药物抑制亚硝酸盐的产生不是由于增加细胞内cAMP的浓度达到的。而是由于这些药物对细胞因子的产生有着不同调节作用，因而可能通过抑制细胞因子的产生而干预iNOS的表达，它们对心衰不同的疗效与抑制iNOS程度不同有关。 3.3 对神