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RAAS系统在糖尿病肾病发病机制及治疗中的作用 糖尿病天地-临床刊2010年8月第4卷第8期DiabetesWorld,Aug2010,Vol4,No.8 RAAS系统在糖尿病肾病发病机制 及治疗中的作用 皮耶罗 临床综述 【摘要】血管紧张素_l和肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)中的其他组分在糖尿病.肾脏病变的发病及进展过程中 发挥着重要的作用.一项针对1型糖尿病合并显性肾病患者的研究发现,与未应用RAAS~[9制剂患者相比,应用血管紧 张素转换酶(ACEI)可以降低患者进展为终末期肾病风险以及死亡率.两组患者的血压控制水平相似,对肾脏和心脏 的保护效应主要是由于蛋白尿的减少.ACEI也可以预防合并有高血压但尿白蛋白正常的2型糖尿病患者出现微量白蛋白 尿.另外.ACEI在糖尿病肾病早期即具有心脏保护效应.血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)对合并有显性肾病或微量白 蛋白尿的2型糖尿病患者具有肾脏保护效应(但不具有心脏保护效应).一些研究评估了其他RAAs抑制剂(例如醛固酮拮 抗剂和肾素抑制剂)在单独应用或者与ACEI或ARBs联合应用时的肾脏保护效应.未来研究的一项重要任务就是确定哪 些药物联合应用可以以最小的花费获得最大的肾脏以及心脏保护效应.这样的研究结果将具有重要意义.特别在资源 有限没有条件进行肾脏替代治疗的地区预防肾衰即是挽救生命. 引言 血管紧张素是肾素一血管紧张素一醛固酮系 统(RAAS)的主要活性成分.它是一系列蛋白水解 反应的产物,开始于由肾素介导的血管紧张素原向 血管紧张素I的转变(图1).血管紧张素具有许 多的快速起效的作用,包括血管收缩(通过减少血 容量),增加醛固酮分泌(导致钠潴留),增加渴感 作者单位:意大利马里奥内格里药理研究所肾内科 以及抗利尿激素的分泌(使人体减少水摄入),增 加心肌收缩力(导致心输出量增加)以及增加交感 神经系统活性.这些反应可以看做是当血容量减 少时,机体为维持有效循环而做的一系列共同反 应.然而,从长远来看,血管紧张素可能导致一 些营养改变(trophicchanges)如血管平滑肌和 心肌增生,细胞外基质沉积,血管对低浓度血管收 缩物质变得敏感.这些改变可以看作心血管系统缓 慢地结构重塑,以代偿长期的血容量不足.然而, 糖尿病天地临床刊2010年8月第4卷第8期DiabetesWorld,Aug2010,Vol4,No.8367 图1.RAAS系统以及口服治疗有效的RAAS抑制剂 l— @H@ i 卜———@ 在不限制水和盐的情况下,血容量不足并不是一个 普遍存在的问题,因此血管紧张素的营养效应 (trophiceffects)更可能是致病性的而非保护性的. 这一观点或许可以解释,ACEI和ARBs通过抑制 血管紧张素的产生和活性,除了明显降压作用外, 还可使许多心血管疾病得到改善的原因.在这篇综 述中,我们将重点讨论血管紧张素以及RAAS 系统的其他活性成分,例如醛固酮和肾素,在糖尿 病肾病发病和进展过程中的作用.另外,我们还将 讨论这些RAAS抑制剂对糖尿病患者可能发挥的 肾脏和心脏保护效应. 未控制的RAAS系统活化效应 RAAS系统直接参与调节血压,液体容量以 及对损伤和炎症的血管反应.如果这一系统激活不 当,可以导致高血压,液体潴留,以及长期可能引 起终末期器官损伤的炎症,血栓,动脉粥样硬化效 应.虽然醛固酮,肾素和血管紧张素I的一些分解 产物也参与其中,但RAAS对靶器官的作用大部 分是由血管紧张素11介导的,既可以发生在循环系 缩略词: ACE,a血管紧张素转换酶; AngI,血管紧张素I; AngII,血管紧张素II; ARB,血管紧张素II受体抑制剂, AT,血管紧张素II1型受体; AT,血管紧张素II2型受体; RAAS,肾素一血管紧张素一醛固酮系统 统,也可以发生在组织中.在心脏,肾脏和脑,血 管紧张素也可以通过糜蛋白酶(chymases)和 内肽酶(endopeptidases)参与的非ACE途径生成, 并且与血管紧张素对中枢影响相比,其在靶器官 发挥的作用似乎要更大.血管紧张素可与两种不 同的受体亚型结合,分别是ATI受体和AT2受体. AT]受体介导血管收缩,醛固酮释放,血管重塑, 增加氧化应激以及促进炎症,动脉硬化,血栓形成. 相反,AT2受体的激活可以引起血管舒张,生长 抑制和抗动脉硬化,另外还有潜在的有害效应,如 心脏肥大和伴有冠状或外周动脉闭塞损伤后的血管 再生. 第一种ACEI,卡托普利(captoDril),被 Ondetti以及他的同事在1977年用于治疗肾血管 性高血压,从此,开始了研究RAAS在肾脏疾病 的病理生理作用的新时代.1986年,Zatz和他 的同事发现,在链脲霉素诱导(streptozot0cin— i