临床药物治疗学（暨南大学）第八章 药物基因组学与临床用药2015.pptVIP

第八章 药物基因组学与临床用药 暨南大学第二临床医学院 深圳市人民医院 杨宏图 （yht2113@126.com; 自学能力 用药的思维与意识（人+药 疾病+环境） 说明书的格式与医生关注点 证据力（指南、新编药物学、药典、说明书、权威文献） 药效、副作用的统计学性质与个体化给药（课本） 重视用药史 医生面临的挑战 个体化给药 患者的投诉及高要求 结合教材讨论: 几方面？ 如何意识到？ 如何询问、排查？ 学习要求 掌握：药物基因组学的基本概念和遗传多态性引起药物反应个体差异的机制。 熟悉：药物代谢酶、转运蛋白和受体遗传多态性与个体化药物治疗的关系。 了解：药物基因组学的研究方法，如表型分型、基因分型、基因芯片等技术、 概述 一 、药物基因组学的基本概念 药物基因组学是20世纪90年代在遗传学、基因组学、遗传药理学基础上发展起来的一门新兴的交叉学科，应用基础学科 主要研究1、人类基因组信息与药物反应之间的关系，2、利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应上存在差异的原因。 对药物基因组学概念的理解： 1、为什么不同个体对同一药物的反应有差异。 2、这种差异能否在基因组水平上被科学预测，以指导临床正确和安全用药。 3、能否运用这种基因组多态性的信息为创新药物的发现提供指导，减少风险。 20世纪80年代后期开始的人类基因组研究计划（HGP）是当前国际生物医学领域内的一项具有重大意义的研究项目， 科学家于2000年6月26日公布人类基因组工作草图。 2001年7月国际HGP的科学家和美国Celera公司分别宣布将绘制人类基因变异图谱。 相关进展 随着人类基因组计划的完成， 医生可能根据病人的遗传背景来选择最合适、最具有针对性的治疗方式、药物和剂量， 避免严重的毒副反应和医疗资源的浪费！ 目前基因测序在临床上的应用主要有两类 一类是针对普通人的疾病筛查，通过测定已知的与某种疾病相关的基因序列位点，来推断其未来罹患该种疾病的概率。比较典型的例子是无创产前DNA检测；（例） 另一类是针对癌症等致命性疾病的伴随诊断，通过测定某些特定的基因序列位点（例如：肺癌的KRAS突变和EGFR突变），在一系列的药物或治疗方案中找到对特定患者最为有效的药物或方案。（例） 美国临床肿瘤年会发布的研究结果表明，80%多的医生在肿瘤基因测试后改变了原来的治疗方式。 而另一项研究也证明，接受测试的卵巢癌病人死亡率比其他患者低36%。 “目前癌症患者在治疗过程中，总的有效率不超过30%， 其实，大多数采用不必要的化疗或不准确的药物和剂量，不仅达不到预期的治疗效果，而且还会产生毒副作用，同时浪费医疗资源，加重患者经济负担。 而通过基因检测技术可以将肿瘤基因突变定位，确定其机体药物代谢能力，可以给予肿瘤患者准确的药物和剂量。 二 遗传多态性的基本概念* 是指发生率等于或大于1%的常见遗传性变型。 低于1%的要有意识，苗头 深圳晚报：“白血婴儿”患上高脂血症 全国6例，120万欧元 遗传多态性 在药动学方面，转运蛋白的多态性可影响药物的吸收、分布等。 P-糖蛋白过量表达（降低F，肿瘤细胞多药耐药） 遗传多态性-血浆蛋白改变-分布 转运载体和金属结合蛋白变异-吸收分布 药物代谢酶的多态性 遗传多态性 在药效学方面，多数药物的作用靶点是蛋白质（包括受体、酶、离子通道等），它们都是相应基因表达的产物。 药效 副作用可能的根本原因 第二节 药物基因组学的研究方法 表型分型 间接、直观 基因分型 基因芯片技术 一 表型分型 药物代谢酶多态性的表型分型： 是通过检验个体的代谢能力来间接分析其基因变异。 表型分型的优点： 只要控制好表型分型的试验条件（即肝、肾功能正常，无合并用药等），其分型结果可直观地反映出受试者对某些药物在体内代谢的快慢程度。 易受影响 二 基因分型 通过提取受试者DNA而直接分析基因变异，可以迅速、准确地诊断出有药物代谢或受体活性异常的个体，且结果终身不变。 如：聚合酶链反应（PCR）、限制性片段长度多态性（RELP）等。 PRC测定的优点：基因分型结果可靠，不受患者身体状况及同时服用的药酶抑制剂和诱导剂的影响。 PRC测定的缺点：测定方法建立复杂，干扰因素多，不适宜常规检测。 三 基因芯片技术 基因芯片是将大量不同的生物信息分子以高度密集的方式有固定在固相支持物上而形成的微阵列。 是方向、研究热点 遗传多态性对治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）药物的疗效和毒副作用有很大影响，个体化给药可以改善治疗结果。 人们正在试图设计一种“ALL芯片”，可协助临床医生迅速客观制定ALL个体用药方案。 第三节 药物基因组学的研究内容 药物代谢酶的遗传多态性。 药物转运蛋白的遗