临床药物治疗学（暨南大学）第十章第三节MPC理论与细菌耐药突变策略.pptVIP

* * * * 实验研究发现： 在系列稀释的抗生素琼脂平板涂布一定细菌后，培养一定时间会发现，细菌在低浓度抗生素平板上生长不受影响，菌落形成量与不含抗菌药物的空白对照没有区别 但当抗菌药物浓度超过一临界值后，菌落量迅速减少并持续一定浓度范围，只有当抗菌药物浓度再度增加达到另一临界值时，菌落才会基本完全被杀灭 第一临界值，是抗菌药物最低抑菌浓度——MIC 第二临界值，是将所有耐药菌杀灭的浓度——MPC * * * * 要点： 药物浓度在该范围内时： 抗生素敏感菌株被抑制 不能抑制发生第一步突变的菌株 耐药菌株亚群选择性增殖 * * 要点： MSW的临床意义 抗生素浓度MIC，易感菌株和出现第一步突变的菌株均不被抑制，没有耐药菌株的选择增殖；抗生素浓度MPC，易感菌株和出现第一步突变的菌株均被抑制，没有耐药菌株的选择增殖；抗生素浓度在MSW内，耐药菌群被选择扩增。药物浓度在MSW之上时间越长，越有利于清除病原菌。 * * 要点： 图示在不同药时曲线状态下，细菌生长曲线情况，左图为同一药物的三种不同给药剂量下药时曲线，灰色阴影部分为特定细菌的MSW。 当给药剂量大时，药时曲线为A，药物浓度部分超过MPC，细菌以及自发耐药菌被彻底消灭，细菌生长曲线呈逐步下降趋势（右图A）； 当药物剂量降低，药时曲线为B，药物浓度超过MIC，但低于MPC，药物浓度有一定时间停留于MSW，此时，细菌生长呈先抑后仰的现象，实际为最初的细菌减少为敏感菌的杀灭，而后的细菌生长为自发耐药菌的选择性富集； 如果给药剂量进一步减少，药物最高浓度低于MIC(曲线C)，此时细菌呈自幼生长状态，耐药菌不被富集，敏感菌也不被杀灭。 * * 要点： 不同类别药物以及同一类别药物中不同产品，对细菌耐药的诱导是不同的。 * * 要点： 新型氟喹诺酮类药物（如：莫西沙星）具有双重功效，可同时作用于拓扑异构酶Ⅳ和DNA旋转酶两个靶位。 * * * * 要点： MPC临床应用－如何避免细菌耐药。 * * * 要点：结合现有推荐药物给药剂量与药代动力学特征 推测用药后药物浓度处于MSW的时间依次左氧氟沙星加替沙星吉米沙星莫西沙星 * * 要点：因此莫西沙星、加替沙星对细菌耐药选择显著低于环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，对于呼吸道感染应优先选择这些药物 * * 要点：通过联合用药关闭MSW的可行性 * * 要点： 但联合用药必须注意以下几点，以免不合理用药反而导致细菌耐药。 * 第三节 MPC理论与防细菌耐药突变策略 暨南大学第二临床医学院 深圳市人民医院 药学部 杨红英 主任药师 电话 E-mail: yanghy0119@163.com 教学内容 掌握：MPC理论的基本概念 掌握：基于MPC与MSW理论的临床治疗策略 了解：MPC的测定方法与研究概况 MPC理论提出的背景 20世纪以来耐药菌的产生和蔓延已经成为世界性的问题； 许多泛耐和多耐的细菌出现，使一些常见的感染性疾病的治疗越来越难； 一些新的抗菌药物刚刚上市，耐药株随即出现，新药研发速度远远慢于细菌耐药速度，出现许多多重耐药菌所致感染无药可医的严峻局面； MPC理论提出的背景 传统观念认为药物剂量不足是导致耐药的原因，从而导致盲目的大量滥用抗生素，使耐药更加严重； 如何预防和解决抗菌药物耐药问题已经成为全球急需解决的重要课题。 MPC理论提出的背景 1990年Baquero1最早提出抗菌药物存在一个最易出现耐药突变菌株的危险浓度区域 ； 1999年，美国学者Drlica K教授课题组在研究环丙沙星对牛结核分支杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中确认存在这个浓度范围。 1. BAQUERO F.J Eur Urol.1990;17(suppl 1): 3-12 . MPC理论提出的背景 1999年，Drlica K教授课题组首先提出了关于防细菌耐药突变浓度（mutant prevention concentration, MPC）和细菌突变选择窗（mutant selection window, MSW）的理论； 其核心思想是：将MPC作为评价抗菌药物新的药效学指标，MSW是耐药突变株富集扩增的药物浓度范围。 这一理论的提出，为抗菌药物的临床应用提供了新的思路，即促使抗菌药物的Cmax高于MPC方可延缓细菌对抗菌药物产生耐药。 抗菌药物浓度与菌落量的关系 MIC MPC 药物浓度 菌落数 Ⅰ菌落生长不受影响 Ⅱ菌落量减少并维持一定浓度范围 Ⅲ菌落基本完全被杀灭 第一临界值 第二临界值 第一临界值，是抗菌药物最低抑菌浓度——MIC 第二临界值，是将所有耐药菌杀灭的浓度——MPC Ⅱ Ⅲ Ⅰ MPC理论的基本概念 防耐药突变浓度（MPC）：是指抑制细菌耐药突变株被选择