临床药物治疗学（暨南大学）第五章 药物相互作用.pptVIP

3、肠道CYP和P-糖蛋白的影响 P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）是一种跨膜转运蛋白，广泛存在于胃肠上皮、肝肾和血脑屏障的内皮细胞。其主要功能是通过在ATP酶供能下外排进入细胞的异源性物质,从而防止异物或有害物质对细胞的侵害。 已知现有的90%以上的药物都可能是P-gp的底物。 肠道上皮细胞上的P-gp通过外排作用将药物转运回肠腔，限制药物吸收，降低药物的生物利用度。 3、肠道CYP和P-糖蛋白的影响 目前认为, 口服药物在小肠上段进入吸收细胞后，有三种去向： ①被P-gp泵回肠腔； ②被肠道细胞中CYP代谢； ③进一步吸收入门静脉。 肠道CYP和P-gp共同限制药物吸收，二者的底物、抑制剂、诱导剂也有很大重叠性。 3、肠道CYP和P-糖蛋白的影响 共同底物：如 维拉帕米、硝苯地平等钙拮抗剂 共同抑制剂：酮康唑、伊曲康唑、 HIV蛋白抑制剂、西柚汁 共同诱导剂：利福平、苯巴比妥 CYP3A4特异性抑制剂：咪达唑仑 与P-gp和肠道CYP3A4的抑制剂合用常可使一些肠道首过消除明显的药物的生物利用度提高。 1、改变尿液pH值 碱化尿液→弱酸性药物肾排泄↑，如碳酸氢钠解救巴比妥类中毒 酸化尿液→弱碱性药物肾排泄↑ 在药物相互作用中，尿液pH改变的临床意义甚小，因为小部分药物直接原形肾排，大多数药物经代谢灭活后肾排。 （四）影响药物排泄的相互作用 （四）影响药物排泄的相互作用 2、干扰肾小管分泌 肾小管的特殊转运载体→酸性药物载体和碱性药物载体。 酸性药之间、碱性药之间相互竞争酸性(或碱性)载体→排泄↓→药效↑不良反应↑ 丙磺舒竞争性抑制吲哚美辛和青霉素的肾小管分泌。 （四）影响药物排泄的相互作用 3、改变肾血流量 减少肾血流量的药物可妨碍药物经肾排泄，但这种情况不多见。如全麻药改变肾血量 三、药效学相互作用 药效学相互作用是不同药物通过与疾病相关药物靶点相互作用，而对治疗效果产生的有益或不利的影响。 相加或协同作用： A（1）＋B（1）≥2 拮抗作用 A（1）＋B（1）＜1 三、药效学相互作用机制 （一）相加或协同作用机制： 相加作用(addition effect)或协同作用(synergistic effect)是指作用于疾病相关靶点的两个药物合用的效果等于（相加）或大于单用效果之和（协同）。 三、药效学相互作用机制 ①两种药物作用于相同靶点\受体，且作用相似。如2种中枢抑制药或α激动药合用 ②两种药物作用于不同靶点\受体，但作用相似。如SMZ+TMP ③某药使组织\受体对另一种药物敏感性增高：如氟烷使心脏对CA敏感性↑ ④通过干扰神经递质的转运：如三环类抑制CA再摄取→Adr升压作用↑ ⑤通过改变体液和电解质平衡：排钾利尿药\钙剂+强心苷 表5-3 某些相加或协同作用 相互作用药物 药理效应 非甾体抗炎药和华法林 增加出血的风险 血管紧张素转换酶抑制剂和氨苯蝶啶 增加高血钾的风险 维拉帕米和β受体拮抗剂 心动过缓和停博 氨基苷类和呋塞米 增加耳、肾毒性 骨骼肌松弛药和氨基苷类 增加骨骼肌松弛作用 乙醇与苯二氮卓类 增强镇静作用 甲氨蝶呤与复方磺胺甲恶唑 骨髓巨幼红细胞症 分析与小结 不合理。 蒙脱石散是吸附剂，能减少抗生素的的吸收。 建议：必须合用时交代病人间隔两小时以上先后服药。 二、药动学相互作用 6、注射给药时对药物吸收的影响 肾上腺素 + 普鲁卡因 二、药动学相互作用 7、吸入给药时对药物吸收的影响 第二气体效应（second gas effect）：同时吸入高浓度气体（如N2O）和低浓度气体（如氟烷）时，低浓度气体的肺泡浓度及血中浓度迅速提高，较单独使用相等的低浓度气体时快；高浓度气体称为第一气体，低浓度气体称为第二气体，故称第二气体效应。 机制：高浓度气体使低浓度气体在肺泡产生浓缩效应。 （二）影响药物分布的相互作用 竞争血浆蛋白结合部位 改变组织分布量 二、药动学相互作用 二、药动学相互作用 1、竞争血浆蛋白结合部位 D＋P ←→ D－P D1＋D2＋P→D1－P＋D2 D2－P＋D1→D1－P＋D2 （二）药动学相互作用 近年研究表明，大多数蛋白结合置换性相互作用 并不产生严重的临床后果。因为： 置换→目标药游离型药物↑→分布及消除比例也↑，故仅引起血药浓度短暂波动。 保泰松 + 华法林→抗凝作用↑ →出血(典型例子）。 现在研究认为： 华法林是R和S两种异构体的混合物， S异构体的活性 较 R异构体强5倍； 保泰松对华法林的作用： ①竞争置换 ②抑制S异构体代谢