药品工艺拉科酰胺的生产工艺设计.doc

一 目标化合物的概述 产品名称、化学结构及理化性质 中文名称： 拉克酰胺 中文别名： 拉科酰胺; (R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺 英文名称： Lacosamide (2R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxy-propanamide; (2R)-2-(Acetylamino)-3-methoxy-N-(phenylmethyl)propanamide; ADD 243037; Erlosamide; Harkoseride; SPM 927; (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropanamide; N~2~-acetyl-N-benzyl-O-methyl-D-serinamide CAS号： 175481-36-4 分子式： C13H18N2O3 分子量： 250.2936 密度： 1.12g/cm3 沸点： 536.4°C at 760 mmHg 闪点： 278.2°C 蒸汽压： 1.4E-11mmHg at 25°C 作用：治疗癫痫和神经性疼痛的药物。 1. 以 D-丝氨酸为原料 Daeock Choi 等人[1]以D-丝氨酸为原料，甲醇溶液中通HCl 气体制得D-丝氨酸甲酯盐酸盐，与苄胺缩合酰胺化，然后与醋酸酐反应乙酰化，乙醇重结晶后，在氧化银催化作用下，O-甲基化得到科拉酰胺。 Daeock Choi 等人[1]又进行了改进得到另一条更有效的合成路线：D-50 丝氨酸与乙酸酐在醋酸中反应生成酰胺，然后采用混合酸酐法，在 N-甲基吗啉存在下，经氯甲酸异丁酯活化，与苄胺缩合生成苄酰胺，然后在氧化银的催化作用下，与碘甲烷反应O-甲基化得到终产物拉科酰胺，总产率30%。 马银玲等[]以 D-丝氨酸为原料，经 Boc保护、O-甲基化、N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)作用下，经苄胺酰胺化得到( R)-2-叔丁氧羰基氨基一3·甲氧基-N-苄基丙酰胺，再经脱Boc保护和乙酰化反应制得抗惊厥药拉科酰胺，总收率约60％。O-甲基化可以使用硫酸二甲酯/NaOH，硫酸硫酸二甲酯/丁基锂两种体系[]。用丙酮/石油醚(1:3)重结晶一次，即可得到纯度93.2％，纯品收率81％，终产物拉科酰胺的纯度达 99.3%。 2. 以 N-Boc-D-丝氨酸为原料 2.1 专利[]以N-Boc-D-丝氨酸为原料，在相转移催化剂溴化四丁基铵作用下，与硫酸二甲酯反应甲基化定量得到(R)-2-叔丁氧羰基-氨基-3-甲氧基丙酸，或者在正丁基锂存在下，N-Boc-95 D-丝氨酸与硫酸二甲酯反应甲基化得到(R)-2-叔丁氧羰基-氨基-3-甲氧基丙酸，然后以氯甲酸异丁基酯为活化剂与苄胺缩合酰胺化，不经分离提纯直接用36%的盐酸去氨基保护，再与乙酸酐反应乙酰化得到拉科酰胺 2.2 明方永等[]以N-Boc-D-丝氨酸为原料，在氢化钠作用下，与碘甲烷发生甲基化反应得 到N-Boc-O-甲基-D-丝氨酸，也可以使用N-Cbz-D-丝氨酸，然后去氨基保护得到氨基酸盐酸盐，三乙胺处理后与乙酰氯反应乙酰化，不经分离直接在缩合试剂N,N-羰基二咪唑（CDI）作用下，与苄胺缩合得到拉科酰胺粗品，然后乙酸乙酯/乙腈=1:1 重结晶得到纯品拉科酰胺（HPLC，99.9%）。 陈一芬等[]以N-Boc-D-丝氨酸为起始原料，经羟基甲基化、与苄胺的酰胺化、脱除Boc 保护基和氨基乙酰化4 步反应合成了拉科酰胺(1)，总收率76.0％。 Gordana Vrbanec[8]以N-苄氧羰基-D-丝氨酸为为原料，混合酸酐法酰胺化，羟基氧甲基化，钯碳催化脱苄氧羰基，不经分离直接与乙酸酐反应乙酰化得到拉科酰胺。该路线各步反应的中间体手性纯度都能达到99.8% 4. 以 D-丝氨酸甲酯盐酸盐为原料 Pierre Morieuxa 等[]先将D-丝氨酸甲酯盐酸盐用三乙胺处理得到D-丝氨酸甲酯，然后 在二乙氧基三苯膦（DTPP）催化下环合生成(R)-氮丙啶-2-甲酸甲酯，在4-甲基吡啶催化作用下和乙酸酐反应，再经甲醇和三氟化硼乙醚处理氮杂环丙烷开环、氢氧化锂作用下酯水解，最后在4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐（DMTMM）作用下与苄胺缩制得拉科酰胺粗品，经快速柱色谱分离，乙酸乙酯重结晶得到纯的目标产物拉科酰胺，总收率低于10%。 以 2-溴-3-甲氧基丙酸为原料 Didier Bouvy 等[]以2-溴-3-甲氧基丙酸为原料，混合酸酐法与苄胺缩合酰胺化，然后 在反应釜中与氨水发生取代反应，溴原子转化为氨基，乙酰化得到两种异构体的混合物，然后采用模拟移动床色谱（SMB）进行异构体的分离，分离出的 R-构型异构体为拉科酰胺，手性纯度达99%，S-构型的异构体经过反应处理转变为R-构型异构体。 N-叔丁氧羰基-O