药品西沙必利的生产工艺设计.doc

一 西沙必利的概述 中文名称：西沙必利 英文名称：cisapride 别名名称：(+/-)-顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺(+/-)-顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺 分子式C23H29CLFN3O4 分子量465.95 本品为白色固体，单水合物：从2-丙醇结晶，熔点109.8℃。（+）型：熔点129℃。（—）型：熔点125℃。（±）型：熔点131℃—133℃。 本品为一种胃肠道动力药，可加强并协调胃肠运动，防止食物滞留与反流，其作用机制主要是选择性地促进肠肌层神经丛节后处乙酰胆碱的释放（在时间上和数量上），增强胃肠的运动；但不影响粘膜下神经丛，因此不改变粘膜的分泌。本品能加速胃蠕动和排空，增强胃窦一十二指肠的消化活性，并能增加小肠、大肠的蠕动，缩短肠运动时间。在人体，本品可增强食管、胃和十二指肠的收缩蠕动，改善胃窦一十二指肠的协调功能，从而防止胃一食管和十二指肠一目反流，加强胃和十二指肠的排空；并可促进小肠和大肠的蠕动。由于本品不抑制乙酰胆碱酶的活性，也无多巴胺受体阻断作用，因此不增加胃酸分泌，不也不影响血浆催乳激素的水平。 本品口服后吸收迅速，1—2小时达螃值血浓度，tmax约为10小时，口服给药的绝对生物利用度约为40%，血药浓度随口服剂量（5—20mg）成比例增加，在稳定状态下，口服5mg或10mg每日3次，。早晨服药前与晚上的谷、峰浓度分别波动在10—20ng/ml和30～60ng/ml与20～40ng/ml和50～100ng/ml之间，稳态血浆浓度与治疗持续时间无关，血浆蛋白结合率约为97.5%。主要经氧化脱羟和芳香族的羟基作用被代谢，几乎全部的代谢产物近似均等地经粪、尿排泄，乳汁排泄很少。 本品用于由神经损伤、神经性食欲缺乏、迷走神经切断术或部分胃切除引起 的胃轻瘫。主要并发症状为：早饱、食欲缺乏、恶心和呕吐、胃胀和嗳气等；也用于X线、内镜检查呈阴性的上消化道不适；对胃一食管反流和食管炎也有良好作用，其疗效与雷尼替丁相同，与后者合用时其疗效可能得到加强；还可用于假性肠梗阻导致的推进性蠕动不足和胃肠内容物滞留及慢性便秘；对于采取体位和饮食措施仍不能控制的幼儿慢性、过多性反胃及呕吐也可试用本品治疗。 二、西沙必利已有合成线路简介 3-甲氧基-氨基哌啶和4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-氯苯甲酸脱水酰氨化，生成4-乙酰氨基-2-甲氧-5-氯-N-（3-甲氧基-4-哌啶基）苯甲酰胺，再和对氟苯氯丙醚进行氮上的烷基化反应，酸化水解生成西沙必利。 在氢气下、在一种反应情性的溶剂中、在苄胺的存在下，使１－［３、（４－氟苯氧基）－丙基］－３－甲氧基－４－哌啶酮还原胺化，得到顺／反异构体比率约９７／３的１－［３－（４－氟苯氧基）－丙基］－３－甲氧基－４－哌啶胺，通过在一种适合的溶剂中用一种适合的无机酸处理将其转变成其酸加成盐，随后结晶并通过用一种适合的碱处理转变成其游离碱形式，得到顺／反异构体比率等于或高于９８／２的１－［３－（４－氟苯氧基）－丙基］－３－甲氧基－４－哌啶胺而富集了顺式立体异构体的量。随后。使顺式－［３－（４－氟苯氧基）－丙基］－３－甲氧基－４－哌啶胺在一种反应惰性的溶剂中与４－氨基－５－氯－２－甲氧基－苯甲酸混合酐和氯甲酸乙酯反应得到西沙必利。 三、西沙必利已有合成线路优劣分析 现有的原料价格较贵，产量不高，以4 - 哌啶酮盐酸盐为原料,经缩合、氧化、甲基化等反应合成西沙必利。该合成路线收率低、操作困难,很难用于实际生产 五、西沙必利工艺流程设计及工艺流程操作简述 1、工艺流程设计 本设计的生产工艺分离、压滤、脱色、水洗、干燥、结晶、溶剂回收等一系列单元过程。以方框和圆框分别表示单元过程及单元反应，以箭头表示物料和载能介质流向，该设计的生产工艺流程方框图如下所示： 哌啶酮 THF 甲醇 搅拌萃取干燥抽滤 化合物3 冰浴 萃取干燥抽滤 氢氧化钾 NaH 化合物4 化合物5 化合物2搅拌 回流 萃取干燥抽滤 浓盐酸 碳酸钾 氧苄羟胺盐酸盐 NaBH4 化合物6 搅拌 萃取