二氟沙星长效注射乳剂的研制及其在猪体内的药动学研讨.pdfVIP

Y 665476 摘 要 二氟沙星属于兽医专用药物，并且有优于环丙沙星的药动学特征，具有 良好的应用前景。为了研究二氟沙星的长效制剂，利用分散法制备二氟沙星 注射乳剂，探索其制备工艺和影响因素。经单因素和多因素实验，筛选出影 响乳剂稳定性的主要因素和其大致数量范围;利用均匀设计实验方案筛选制 剂处方。经筛选实验认为，合理的制备工艺是:将二氟沙星均匀分散在35% 的玉米油中，制得油相。称取 1%的乳化剂、0.5%稳定剂，加入少量乙醇， 微热溶解，再加入处方量的蒸馏水搅拌均匀得水相。将水相和油相同时预热 到700C,然后将油相在搅拌下加入水相中，置高速分散匀质机搅拌即得初乳。 初乳通过高压匀浆泵一次即成. 选用12头健康猪随机分成两组，每组6头:一组肌注二氟沙星注射乳 剂，另一组3头肌注、3头静注二氟沙星普通注射剂，采血完后间隔15天， 进行交叉试验即原先肌注的猪静注给药，原先静注的猪肌注给药。研究三种 给药途径在猪体内的药物动力学，三种给药方法的剂量均为7.5mg/kg体重， 在给药前后不同时间从猪前腔静脉采集血液，用反相高效液相色谱法测定血 浆中二氟沙星的浓度。用MCPKP药物动力学程序处理血浆药物浓度一时间 数据。猪单剂量静注给药的药时数据符合二室开放模型，主要药动学参数为: 2,,,t..1 46士0.18h;tlnp24.02士2.87h;Vi1.37士0.03Ukg;Vd(ea)6.75士0.94 Ukg;CLBO.1910.0lUkg/h;AUC39.1211.77mg/L·h,健康猪肌注二 氟沙星普通注射剂和乳剂的药时数据均符合一级吸收二室开放模型，主要药 物动力学参数为:L/P40.71士。.29h和1.08士。.15h;tlna3.11士。.58h和16.29 士4.44h;tlnp23.3612,76h和52.93士5.01h;tmx3.15士0.94h和4.33士0.20 h;Cm9x2.24士0.3511g/mL和1.19士0.111Jg/mL;AUC39.57土2.10mg/L-h 和45.93士3.08mg/L·h;F101.50%士4.37%和117.40%士7.88%. 比较肌注二氟沙星乳剂和普通注射剂的各药物动力学参数，/a2,t; tl2p, C二有显著性差异，前者的t、二。、tl/la,t:二，、t, C_,AUC,F分别为 后者的1.52,5.24,2.27,1.37,0.53,1.16和1.16倍。这些差异说明二 氟沙星乳剂肌注后吸收比普通注射剂缓慢，分布广泛，消除半衰期明显延长， 生物利用度提高。 二氟沙星乳剂肌注给药在健康猪体内的主要药动学特征为:吸收迅速， 达峰时间短，分布广泛，消除半衰期长;肌注给药吸收完全;生物利用度高。 临床应用48小时给药一次仍能维持有效血药浓度。 关键词:二氟沙星;注射乳剂;药物动力学;猪 I前 言 氟喳诺酮类(fluoroquinolones)药物是一类新型的化学合成抗菌药， 由于其抗菌谱广、杀菌活性强、血药浓度高、并能迅速分布到各组织等特点， 是目前医学临床上治疗各种感染性疾病的常用药物。 二氟沙星 (A-56619)又名双氟呱酸，是由美国Abbott公司于 1984年 合成并首次在24届ICAA会议上报道。1986年开始，国外的一些实验室开 始进行I期和II期的临床研究，后来因为对人体的特殊副作用而停止作为人 用药的研究并转向兽用药物进行研究。其化学名称为6-氟-1一对氟苯基-1. 4一二氢一7-(4一甲基一1-呱嗦基卜4-氧代一3-喳琳毅酸。其结构是在喳诺酮环 的1位上引入了对氟苯基，显著提高了药物活性，特别是对厌氧菌的活性， 在 6位引入了氟，大大增强了抗菌活性及对促旋酶的活性，扩大了抗菌谱， 在 7位引入甲基呱嗦，增加了对革兰氏阳性菌的抗菌活性，改善了对酶的 拮抗作用。6位氟及7位呱嚎基的引入，被誉为哇诺酮发展史上的两大里 程碑。其化学结构见图1: COOH N / 、 C玲 图1二氟沙星