奥曲肽在消化道肿瘤中的应用.ppt

奥曲肽在消化道肿瘤中的应用 前 言 生长抑素（SS）是一种环多肽类激素，广泛存在于人体的内分泌及外分泌系统中。 奥曲肽比天然的生长抑素（SS-14和SS-28）血浆半衰期长，作用更强大。 SS对多种非内分泌肿瘤细胞具有抗有丝分裂作用。 前 言 SS受体不仅存在于具有内分泌功能的恶性肿瘤中，还存在于多种腺癌组织中，如肝癌、胆管癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、大肠癌、肺癌和卵巢癌等。 大量研究表明，奥曲肽不仅能抑制大多数具有神经内分泌功能肿瘤的增殖，对普通的实体瘤亦存在抑制作用。 生长抑素的作用机制 生长抑素受体（SSTR） 目前发现人的SSTR属于G蛋白受体家族，是由5个相关基因编码而成的5种受体亚型组成，即SSTR1~5。根据它们对配基亲和力的不同，分为二大类，一类为SSTR1 和SSTR4，另一类为SSTR2、 SSTR3和 SSTR5。后一类与奥曲肽的亲和力比前一类强得多。 不同的受体介导发挥不同的作用，如SSTR2 介导抑制生长激素的释放。和其它受体一样， SSTR亦存在上调与下调的现象，不同的受体介导后作用机制亦不一样[13]。 [13]Patel YC, Greenwood M, Panetta R, et al. Metabolism, 1996 ; 8 (Suppl 1) : 31~38 作用机制 到目前为止，奥曲肽抗肿瘤机制尚未完全明了，总的来说主要途径有二： ①通过与特异性生长抑素受体（SSTR）结合，直接发挥作用； ②通过抑制促肿瘤生长的激素及细胞因子，或者抑制肿瘤血管生成，或诱导肿瘤细胞发生凋亡而发挥间接作用。 直接作用-信息传导 SSTR与配基结合后被激活，通过五个信息传导途径发挥其抗肿瘤作用[14]： 1、cAMP途径：所有的SSTR能与腺苷酸环化酶负性结合，降低胞内cAMP浓度，一般认为cAMP升高会引发肿瘤细胞的增殖。 2、磷酸蛋白磷酸酶途径：SSTR被激活后，可上调该酶的活性，使酪氨酸激酶立即发生去磷酸化而失活。 [14]Pollak M, Schally AV. Prac Soc Exp Biol Med, 1998; 217 (2) : 143~152 直接作用-信息传导 3、PTPase的激活，酪氨酸激酶及磷酸酶通过使酪氨酸磷酸化而传导信息，酪氨酸激酶的活化刺激细胞生长及过度表达，而PTPase则能抑制这种作用。 4、细胞内Ca++变化：SSTR通过抑制胞外Ca++内流，降低胞内Ca++浓度，而对肿瘤细胞的增殖发生抑制作用。 5、SS抑制基因转录，Todisco等发现，SS通过对早期反应基因如c-fos、c-jun的调节而抑制基因表达。 直接作用-SSTR的表达 绝大多数受奥曲肽抑制的肿瘤细胞表面均存在一种或几种SSTR，并且以SSTR2最常见[15]。 运用放射自显像技术对活检标本进行分析，发现原发性肝癌及胆管癌均存在SSTR。 结直肠癌SSTR的阳性率约为40%，胃肠胰内分泌肿瘤亦存在大量的SSTR，其肝转移瘤仍是SSTR阳性[16]。 [15]Schaer JC , Waser B, Mengod G, et al. J Nucl Med, 1997 ; 70 (5) : 530~537 [16]Kurtaran A, Raderer M, Muller C, et al. J Nucl Med, 1997 ; 38 (6) : 880~888 间接作用-抑制肿瘤细胞增殖 奥曲肽具有拮抗促肿瘤生长的激素或细胞因子的作用，间接抑制肿瘤细胞增殖。包括表皮生长因子（EGF）、肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、胃泌素、胆囊收缩素（CCK）、雌激素（E2）、胰岛素等。 IGF-1对多种肿瘤细胞有促增殖作用，奥曲肽一方面直接抑制肝细胞分泌IGF-1，另一方面可诱导胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）表达增加， IGFBP-1与IGF-1结合后使IGF-1失活[17]。 [17] Ren SG, Ezzat S, Melmed S, et al. Endocrinology, 1992; 131 (5) 2379~2381 间接作用-抑制肿瘤血管生成 肿瘤血管周围有大量的SSTR表达。奥曲肽与SSTR结合产生缩血管效应，引起肿瘤血液循环障碍[18]。 奥曲肽抑制血管生成。Patel等利用鸡绒毛膜（CAM）血管模型，观察奥曲肽对血管生成的影响，结果发现处理组与对照组之比为53%比14%，明显抑制血管生成。 [18]Patel YC, Barrie R, Hill N, et al. Surgery, 1994; 16; 1148~1152 间接作用-诱导肿瘤细胞凋亡 实验证实，多种肿瘤可受奥